PRINCIPII nr. 0/2006

Capitolul I – Introducere

Articolul 1 — Prezentul document transpune Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE privind Principiile și liniile directoare de buna practica de fabricație pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica*1). ------------ *1) JO L 262, 14.10.2003, p. 22

Capitolul II – Domeniu de aplicare

Articolul 2

Prezentul document stabilește principiile și liniile directoare de buna practica de fabricație pentru medicamentele de uz uman, a căror fabricație necesita autorizația la care se face referire în art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății și de buna practica de fabricație pentru medicamentele de uz uman pentru investigatie clinica, a căror fabricație necesita autorizația la care se face referire în art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

Capitolul III – Definiții

Articolul 3

În înțelesul prezentului document, termenii și notiunile folosite au următoarele semnificatii: 1. medicament - orice produs definit în art. 695 pct. 1 din Legea nr. 95/2006; 2. medicament pentru investigatie clinica - orice produs definit în art. 21 lit. d) din Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006; 3. fabricant - orice persoană angajata în activități pentru care este necesară autorizația de fabricație la care se face referire în art. 748 alin. (1) și (3) din Legea nr. 95/2006 sau pentru care este necesară autorizația de fabricație la care face referire art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006; 4. persoana calificată - persoana la care se face referire în art. 757 din Legea nr. 95/2006 sau în art. 49 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006; 5. asigurarea calității farmaceutice - suma totală a acțiunilor realizate în scopul asigurării faptului ca medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica, au calitatea impusa de scopul utilizării lor; 6. buna practica de fabricație - acea parte din asigurarea calității care garantează ca produsele sunt, în mod consecvent, realizate și controlate în acord cu standardele de calitate corespunzătoare pentru scopul utilizării lor; 7. procedeul orb - ascunderea, în mod deliberat, a identității unui medicament pentru investigatie clinica, în acord cu instrucțiunile sponsorului; 8. decodificarea - dezvaluirea identității ascunse a unui produs.

Capitolul IV – Inspecții

Articolul 4

Prin inspecțiile repetate la care se face referire în art. 823 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 și prin intermediul inspecțiilor la care se face referire în art. 55 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006, Agenția Naționala a Medicamentului se asigura ca fabricantii respecta principiile și liniile directoare de buna practica de fabricație stabilite în prezentul document. Agenția Naționala a Medicamentului trebuie, de asemenea, sa țină seama de procedurile privind inspecțiile și schimbul de informații, publicate de Comisia Europeană și transpuse în România prin hotărâri ale Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului.

Articolul 5

Pentru interpretarea acestor principii și linii directoare de buna practica de fabricație, fabricantii și Agenția Naționala a Medicamentului aplica prevederile ghidurilor detaliate la care se face referire în art. 756 din Legea nr. 95/2006, aprobate prin ordin al ministrului sănătății publice, precum și prevederile Ghidului de buna practica de fabricație pentru medicamente și medicamentele pentru investigatie clinica, aprobat prin hotărâre a Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului.

Capitolul V – Respectarea bunei practici de fabricație

Articolul 6

Fabricantul trebuie să se asigure ca operațiile de fabricație sunt realizate în acord cu buna practica de fabricație și cu autorizația de fabricație. Aceasta prevedere se aplică și medicamentelor destinate exclusiv exportului.

Articolul 7

(1) Pentru medicamentele importate din tari terțe, inclusiv cele pentru investigatie clinica, importatorul trebuie să se asigure ca au fost fabricate în acord cu standarde care sunt cel puțin echivalente cu standardele de buna practica de fabricație stabilite în România și în Comunitatea Europeană.

(2) Suplimentar, un importator de medicamente trebuie să se asigure ca aceste produse au fost realizate de fabricanti autorizați pentru aceasta activitate; un importator de medicamente pentru investigatie clinica trebuie să se asigure ca aceste produse au fost realizate de un fabricant declarat la Agenția Naționala a Medicamentului și acceptat de aceasta pentru scopul menționat.

Capitolul VI – Respectarea autorizației de punere pe piața

Articolul 8

(1) Fabricantul trebuie să se asigure ca toate operațiile de fabricație efectuate pentru un medicament autorizat de punere pe piața sunt realizate în acord cu informațiile furnizate în dosarul de autorizare de punere pe piața care a fost acceptat de Agenția Naționala a Medicamentului.

(2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, fabricantul trebuie să se asigure ca toate operațiile de fabricație sunt realizate în acord cu informațiile furnizate de sponsor conform art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006, care au fost acceptate de Agenția Naționala a Medicamentului.

Articolul 9

(1) Fabricantul trebuie să-și revizuiasca în mod regulat procesele de fabricație, din perspectiva progreselor științifice și tehnice și a dezvoltării medicamentului pentru investigatie clinica.

(2) Atunci când apare o variatie la dosarul pentru autorizarea de punere pe piața sau un amendament la cererea la care se face referire în art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006, cererea de modificare va fi înaintată Agenției Naționale a Medicamentului.

Capitolul VII – Sistemul de asigurare a calității

Articolul 10

Fabricantul trebuie să stabilească și sa implementeze un sistem eficient de asigurare a calității în domeniul farmaceutic, care să implice participarea activa a conducerii și a personalului din diferitele departamente.

Capitolul VIII – Personal

Articolul 11

La fiecare loc de fabricație, fabricantul trebuie să aibă la dispoziția sa personal competent și calificat corespunzător, în număr suficient pentru a îndeplini obiectivul de asigurare a calității în domeniul farmaceutic.

Articolul 12

(1) Sarcinile personalului de conducere și de supraveghere, inclusiv ale persoanei/persoanelor calificate, responsabili pentru implementarea și aplicarea bunei practici de fabricație, trebuie să fie definite în fișele postului.

(2) Relațiile ierarhice ale acestor persoane trebuie să fie definite într-o organigrama.

(3) Organigramele și fișele postului trebuie să fie aprobate în acord cu procedurile interne ale fabricantului.

Articolul 13

Personalului menționat în art. 12 alin. (1) trebuie să i se acorde autoritate suficienta pentru a-și îndeplini sarcinile în mod corect.

Articolul 14

Personalul trebuie să beneficieze de instruire inițială și continua, a carei eficienta trebuie să fie verificata și care să includă teoria și aplicatiile conceptului de asigurare a calității și de buna practica de fabricație și, când este cazul, cerințe speciale pentru fabricatia medicamentelor pentru investigatie clinica.

Articolul 15

Trebuie stabilite și respectate programe de igiena adaptate activităților ce urmează să se desfășoare; aceste programe trebuie să includă, în special, proceduri referitoare la sănătatea, practicile de igiena și echiparea personalului.

Capitolul IX – Localuri și echipamente

Articolul 16

Localurile și echipamentele de fabricație trebuie să fie pozitionate, proiectate, construite, adaptate și întreținute într-un mod adecvat operațiilor cărora le sunt destinate.

Articolul 17

Pozitionarea, proiectarea și funcționarea localurilor și echipamentelor de fabricație trebuie să se facă astfel încât sa reducă la minimum riscul erorilor și să permită curatarea și întreținerea eficienta în scopul evitării contaminarii, contaminarii incrucisate și, în general, a oricărui efect advers asupra calității medicamentului.

Articolul 18

Localurile și echipamentele destinate operațiilor de fabricație care sunt inadecvate pentru calitatea produselor trebuie să facă obiectul unor calificări și validari corespunzătoare.

Capitolul X – Documentație

Articolul 19

(1) Fabricantul trebuie să stabilească și sa mențină un sistem de documentație bazat pe specificații, formule de fabricație și instrucțiuni de procesare și ambalare, proceduri și înregistrări care să acopere diversele operații de fabricație care sunt realizate; documentele trebuie să fie clare, lipsite de erori și păstrate la zi.

(2) Procedurile prestabilite pentru operațiile și condițiile de fabricație generale trebuie să fie disponibile, împreună cu documentele specifice de fabricație ale fiecărei serii; acest set de documente trebuie să facă posibila urmărirea istoricului fabricației fiecărei serii și a modificărilor introduse în timpul dezvoltării unui medicament pentru investigatie clinica.

Articolul 20

Documentația seriei unui medicament trebuie să fie păstrată cel puțin un an după data de expirare a seriei respective sau cel puțin 5 ani de la certificarea la care se face referire în art. 760 alin. (3) din Legea nr. 95/2006, alegandu-se cea mai lungă perioada.

Articolul 21

Documentația seriei unui medicament pentru investigatie clinica trebuie să fie păstrată cel puțin 5 ani după încheierea sau oprirea oficială a ultimului studiu clinic în care a fost utilizata seria respectiva; sponsorul sau deținătorul autorizației de punere pe piața, dacă este diferit, este responsabil de asigurarea faptului ca înregistrările sunt păstrate conform cerințelor pentru autorizarea de punere pe piața, în acord cu Ordinul ministrului sănătății publice nr. 906/2006 pentru aprobarea Normelor și protocoalelor analitice, farmaco-toxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor, dacă este necesar pentru o autorizație de punere pe piața ulterioară.

Articolul 22

(1) În cazul în care în locul documentelor scrise se utilizează sisteme electronice, fotografice sau alte sisteme de procesare a datelor, fabricantul trebuie mai întâi sa valideze aceste sisteme, demonstrand ca datele vor fi păstrate în mod corespunzător pe tot parcursul perioadei de păstrare anticipate; datele păstrate de aceste sisteme trebuie puse cu usurinta la dispoziția Agenției Naționale a Medicamentului, în forma lizibila, și furnizate acesteia la cerere.

(2) Datele păstrate pe suport electronic trebuie să fie protejate împotriva pierderii sau distrugerii, prin metode precum duplicarea sau "back-up" și transfer în alt sistem de arhivare; trebuie să existe înregistrări ale tuturor intrărilor și modificărilor operate în sistemul computerizat ("audit trails").

Capitolul XI – Fabricatia

Articolul 23

(1) Diversele operații de fabricație trebuie realizate în acord cu instrucțiunile și procedurile prestabilite și cu buna practica de fabricație.

(2) Pentru controalele în proces trebuie să fie disponibile resurse adecvate și suficiente.

(3) Toate deviatiile de proces și neconformitățile produsului trebuie să fie documentate și investigate minutios.

Articolul 24

(1) Trebuie luate măsuri tehnice sau organizatorice adecvate pentru a se evita contaminarea incrucisata și amestecarile.

(2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, o atenție deosebită trebuie să se acorde manipulării produselor în timpul și după orice operațiune de codificare.

Articolul 25

(1) Pentru medicamente, orice fabricație noua sau modificare importanța a procesului de fabricație trebuie să fie validată.

(2) Etapele critice ale procesului de fabricație trebuie să fie revalidate în mod regulat.

Articolul 26

(1) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, procesul de fabricație trebuie să fie validat în întregime, în măsura în care este necesar, avându-se în vedere etapa din dezvoltarea produsului.

(2) Trebuie validate cel puțin etapele critice ale procesului de fabricație, cum este sterilizarea.

(3) Toate etapele proiectării și dezvoltării procesului de fabricație trebuie să fie documentate complet.

Capitolul XII – Controlul calității

Articolul 27

(1) Fabricantul trebuie să stabilească și sa mențină un sistem de control al calității, condus de o persoană care are calificarile necesare și care este independenta față de producție.

(2) Aceasta persoana trebuie să aibă la dispoziție ori să aibă acces la unul sau mai multe laboratoare de control cu personal suficient și dotate corespunzător, pentru a efectua examinarile și testarile necesare pentru materii prime, materiale de ambalare și testarile necesare pentru produse intermediare și finite.

Articolul 28

(1) În cazul medicamentelor, inclusiv al celor importate din tari terțe, se pot folosi laboratoare pe bază de contract, dacă acestea sunt autorizate/recunoscute în acord cu prevederile prezentului document și cu cele ale art. 725 lit. b) din Legea nr. 95/2006.

(2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, sponsorul trebuie să se asigure ca laboratorul contractat respecta conținutul cererii la care se face referire în art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006, care a fost acceptată de Agenția Naționala a Medicamentului; când produsele sunt importate din tari terțe, controlul analitic nu este obligatoriu.

Articolul 29

În timpul controlului final al produsului finit, înainte de eliberarea lui pentru distribuție, sistemul de control al calității trebuie să ia în considerare, în plus față de rezultatele analitice, informații esențiale, cum ar fi: condițiile de producție, rezultatele controalelor interfazice, examinarea documentelor de fabricație și conformitatea produsului cu specificațiile sale, inclusiv cu ale ambalajului final.

Articolul 30

Trebuie păstrate probe din fiecare serie de produs finit timp de cel puțin un an după data de expirare.

Articolul 31

În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, trebuie păstrate probe suficiente din fiecare serie de produs vrac și din materialele de ambalare cheie utilizate pentru fiecare serie de produs finit, timp de cel puțin 2 ani de la încheierea sau oprirea oficială a ultimului studiu clinic în care a fost utilizata seria, alegandu-se perioada cea mai lungă.

Articolul 32

(1) Probe din materiile prime utilizate (altele decât solventii, gazele și apa) trebuie păstrate timp de cel puțin 2 ani după eliberarea produsului.

(2) Aceasta perioada poate fi redusă dacă, asa cum se menționează în specificațiile relevante, stabilitatea materialului este mai redusă.

(3) Toate aceste probe trebuie să fie menținute la dispoziția Agenției Naționale a Medicamentului.

Articolul 33

În acord cu Agenția Naționala a Medicamentului, pot fi definite alte condiții de prelevare și păstrare a materiilor prime și anumitor produse fabricate individual sau în cantități mici ori în cazul în care stocarea lor poate ridica probleme speciale.

Capitolul XIII – Activități contractate în exterior

Articolul 34

Orice operație de fabricație sau legată de fabricație, care se desfășoară sub contract, trebuie să facă obiectul unui contract scris între furnizorul și beneficiarul de contract.

Articolul 35

Contractul trebuie să definească clar responsabilitățile fiecărei părți și în special respectarea bunei practici de fabricație de către beneficiarul de contract, precum și modalitatea în care persoana calificată responsabilă pentru eliberarea fiecărei serii își asuma întreaga responsabilitate.

Articolul 36

Beneficiarul de contract nu subcontracteaza nicio activitate încredințată lui de către furnizorul de contract fără autorizația scrisă a acestuia.

Articolul 37

Beneficiarul de contract trebuie să respecte principiile și liniile directoare de buna practica de fabricație și trebuie să se supună inspecțiilor efectuate de Agenția Naționala a Medicamentului, asa cum este prevăzut în art. 823 din Legea nr. 95/2006 și în art. 55, 56 și 57 din anexa la Ordinul ministrului sănătății publice nr. 904/2006.

Capitolul XIV – Reclamații, retragerea produsului și decodificarea de urgenta

Articolul 38

(1) În cazul medicamentelor, fabricantul trebuie să implementeze un sistem pentru înregistrarea și examinarea reclamatiilor și un sistem eficient pentru retragerea prompta și în orice moment a medicamentelor din rețeaua de distribuție.

(2) Orice reclamație referitoare la o neconformitate trebuie înregistrată și investigata de către fabricant.

(3) Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să fie informată de către fabricant despre orice neconformitate care ar putea conduce la o retragere totală sau limitată a stocului indicând, pe cat posibil, țările de destinație.

(4) Orice retragere trebuie facuta în acord cu cerințele art. 840 din Legea nr. 95/2006.

Articolul 39

(1) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, fabricantul trebuie, în colaborare cu sponsorul, sa implementeze un sistem pentru înregistrarea și examinarea reclamatiilor și un sistem eficient pentru retragerea prompta și în orice moment a medicamentelor pentru investigatie clinica, care au intrat deja într-un program de studiu.

(2) Fabricantul trebuie să înregistreze și sa investigheze orice reclamație referitoare la o neconformitate și trebuie să informeze Agenția Naționala a Medicamentului despre orice neconformitate care ar putea conduce la o retragere totală sau limitată a stocului.

(3) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, toate unitățile implicate în efectuarea studiilor clinice trebuie să fie identificate indicandu-se, pe cat posibil, țările de destinație.

(4) În cazul unui medicament pentru investigatie clinica pentru care s-a emis o autorizație de punere pe piața, fabricantul acestuia trebuie, în colaborare cu sponsorul, sa informeze deținătorul autorizației de punere pe piața despre orice neconformitate care ar putea avea legătură cu medicamentul autorizat.

Articolul 40

(1) Sponsorul trebuie să implementeze o procedură pentru decodificarea de urgenta a produselor oarbe (codificate), care este necesară pentru retragerea prompta menționată în art. 39 alin. (1).

(2) Sponsorul trebuie să se asigure ca procedura dezvaluie identitatea produsului orb (codificat) numai când este necesar.

Capitolul XV – Autoinspectie

Articolul 41

Fabricantul trebuie să efectueze autoinspectii repetate, ca parte a sistemului de asigurare a calității, pentru a monitoriza implementarea și respectarea bunei practici de fabricație și pentru a propune măsurile corective necesare; trebuie păstrate înregistrări ale acestor autoinspectii și ale oricăror acțiuni corective ulterioare.

Capitolul XVI – Etichetare

Articolul 42

În cazul unui medicament pentru investigatie clinica, etichetarea trebuie să se facă astfel încât să asigure protecția subiectului și trasabilitatea, să permită identificarea produsului și a studiului și sa faciliteze utilizarea adecvată a medicamentului pentru investigatie clinica.