ORDIN nr. 1324/2010

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. Cs.A. 9.405 din 6 septembrie 2010, având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare, și ale art. 7 lit. c) din anexa nr. 1A "Regulament de organizare și funcționare al comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății" la Ordinul ministrului sănătății nr. 326/2009 privind înființarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății și a Comisiei naționale de transparență, cu modificările și completările ulterioare, în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare, ministrul sănătății emite următorul ordin:

Articolul 1

Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie, prevăzute în anexele nr. 1-16, după cum urmează:

a) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul osteoporozei de postmenopauză - anexa nr. 1;

b) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul osteoporozei la bărbați - anexa nr. 2;

c) Ghid diagnostic, terapeutic și de monitorizare al afecțiunilor produse prin deficit iodat (IDD) - anexa nr. 3;

d) Ghid pentru hipotiroidismul congenital, screening neonatal și tratament - anexa nr. 4;

e) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul cancerului tiroidian diferențiat derivat din epiteliul folicular - anexa nr. 5;

f) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul cancerului tiroidian medular - anexa nr. 6;

g) Ghid de diagnostic și terapie al nodulilor tiroidieni pentru România - anexa nr. 7;

h) Ghid de diagnostic și tratament al acromegaliei - anexa nr. 8;

i) Ghid pentru diagnostic și tratament pentru prolactinom anexa nr. 9;

j) Ghid pentru diagnostic și tratament în boala Cushing anexa nr. 10;

k) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul feocromocitomului - anexa nr. 11;

l) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul tumorilor neuroendocrine - anexa nr. 12;

m) Ghid de diagnostic și tratament al pacientului cu aldosteronism primar - anexa nr. 13;

n) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul hiperparatiroidismului primar - anexa nr. 14;

o) Ghid pentru diagnosticul și tratamentul hipertiroidismului clinic manifest - anexa nr. 15;

p) Ghid pentru tratamentul cu hormon de creștere în tulburările de creștere la copil - anexa nr. 16.

Articolul 2

Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice".

Articolul 3 — Anexele nr. 1-16*) fac parte integrantă din prezentul ordin. _________

Notă

*) Anexele nr. 1-16 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 799 bis, care se poate achiziționa de la Centrul pentru relații cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", București, șos. Panduri nr. 1.

Articolul 4

Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății, direcțiile de sănătate publică județene și a municipiului București, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății, unitățile sanitare publice și private, precum și personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialitățile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Articolul 5

Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

București, 18 octombrie 2010.

Nr. 1.324.

Anexa 1

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI DE POSTMENOPAUZĂ DEFINIȚIE. EPIDEMIOLOGIE Osteoporoza este o boală scheletică sistemică ce se caracterizează prin masa osoasă scăzută și deteriorare microarhitecturală a țesutului osos, cu creșterea consecutivă a fragilității osoase și a riscului de fracturi. Cu toate că diagnosticul bolii se bazează pe determinarea cantitativă a densității minerale osoase (DMO), determinantul major al rezistenței osoase, semnificația clinică a osteoporozei constă în apariția fracturilor. Sediile obișnuite ale fracturilor osteoporotice sunt: coloana vertebrală, șoldul, radiusul distal, humerusul proximal. Fractura de fragilitate este definită ca fractură consecutivă unui traumatism care în condițiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractura sau a cărui intensitate nu o depășește pe cea a unui traumatism prin cădere din poziția bipedă. Pentru femeile la menopauză probabilitatea pentru întreaga viață de a face o fractură la unul dintre aceste sedii este de 40% sau mai mult în țările dezvoltate, apropiindu-se de cifrele corespunzătoare probabilității de boală cardio-vasculară și depășind cu mult cancerul de sân (12%). În anul 2000 în Europa au fost estimate 620.000 fracturi noi de șold, 574.000 de antebraț, 250.000 humerus proximal, 620.000 vertebrale clinice la femeile și bărbații peste 50 de ani. Acestea reprezintă 34,8% din totalul fracturilor la nivel global. Fracturile osteoporotice apar și la alte sedii: pelvis, coaste, femur distal, tibie. Colectiv sau estimat 2,7 milioane de fracturi osteoporotice, cu un cost direct apreciat la 36 de miliarde de euro. Fracturile osteoporotice sunt o cauză majoră de morbiditate în populație. Fracturile de șold determină durere acută și impotența functională, conduc la spitalizare, recuperarea fiind lentă și reabilitarea adesea incompletă, cu creșterea numărului de persoane instituționalizate. Fracturile vertebrale induc și ele durere acută și impotență funcțională, dar pot să apară și fără simptome majore. Fracturile vertebrale cresc riscul pentru fracturilor ulterioare, dizabilitatea consecutivă crescând odată cu numărul fracturilor. Fracturile de radius distal induc durere acută și impotență funcțională, dar în mod obișnuit recuperarea este completă. Osteoporoza și fracturile osteoporotice se asociază cu creșterea mortalității (cu excepția fracturilor de radius) și sunt o cauză majoră de dizabilitate și de scădere a calității vieții. Pentru evaluarea dizabilității induse de boală (decese dar și dizabilitate la supraviețuitori) se utilizează un indicator recomandat de OMS și Banca Mondială - DALYs= "disability and life-years lost", care permite comparația cu alte boli, osteoporoza depășind artrita reumatoidă și toate tipurile de cancer cu excepția cancerului pulmonar. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Contextul clinic și fracturile de fragilitate 2. Densitometrie osoasă prin dubla absorbtiometrie cu raze X (DXA). Se efectuează la nivelul coloanei lombare (în incidența antero posterioară) sau/și șold (locurile diagnostice sunt numai colul femural și/sau soldul total). Diagnosticul densitometric se bazează pe valoarea cea mai mică a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural și soldului total. 3. Radiografii osoase (în primul rând coloana vertebrală) pentru a depista fracturile de fragilitate. 4. Densitometria osoasă cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică. DIAGNOSTIC POZITIV 1. Se recomandă căutarea de caz cu osteoporoza care necesită terapie, pe baza factorilor de risc și a osteodensitometriei DXA. La vârsta menopauzei nu se recomandă depistarea osteoporozei prin screeningul populației neselecționate cu metode densitometrice deoarece nu este cost-eficient datorită sensibilității scăzute a metodei DXA în acest scop. Prezența factorilor de risc reprezintă indicația pentru densitometria osoasă cu raze X (DXA). De menționat că densitometria cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică și nici valoare de screening. Factorii de risc sunt: a. Vârsta peste 65 ani b. Menopauza precoce (sub 40 ani) c. Vârsta sub 65 ani cu unul din factorii de risc de mai jos - Fracturi de fragilitate în antecedentele personale -Antecedente de fractură de șold la mama - Aspect radiografic sugestiv de masă osoasă scăzută - Greutate mică BMI<19 kg/m2 - Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului) - Corticoterapie (mai mult de 5 mg/zi prednisolon sau echivalent timp de mai mult de 3 luni) 2. Categoriile diagnostice pe baza osteodensitometriei DXA aplicată la persoanele din grupele de risc menționate sunt: - Osteoporoza, dacă scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS - Osteoporoza severă, dacă pe lângă criteriul densitometric este prezentă cel puțin o fractură de fragilitate. - Pre-osteoporoza (scor T cuprins între -1 DS și -2,5 DS), anterior denumită osteopenie, nu este considerată o situație morbidă, fiind utilizată în studii epidemiologice și pentru demonstrarea fragilității în prezența unei fracturi. 3. Fracturile de fragilitate au valoare diagnostică și se documentează radiografic; pentru coloana vertebrală se recomandă radiografii de profil centrate pe T7 și L2, cu evaluarea semicantitativă a prezenței fracturilor vertebrale. 4. Riscul fracturilor de fragilitate (riscul complicației majore): OMS a elaborat un protocol cu nume codificat FRAX, care poate fi accesat pe internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX), care combină existența factorilor clinici de risc cu valorile osteodensitometriei DXA, pentru a prognoza riscul major al osteoporozei care este fractura de fragilitate. Acest calcul se poate face corect numai după ce se stabilesc caracteristicile populației respective pe baza epidemiologiei fracturilor de fragilitate. Aceste date epidemiologice pentru România trebuie furnizate de Instituția Coordonatoare a Programului Național de Osteoporoză. MANAGEMENTUL INDIVIDUAL AL PACIENTEI DXA poate fi indicată de orice medic, dar căutarea de caz la grupele de risc este în principal responsabilitatea medicului de familie. După stabilirea diagnosticului de osteoporoză cu osteodensitometria DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, de recuperare medicală) are responsabilitatea următoarelor etape de evaluare a pacientului: 1) Examinarea și investigarea inițială a pacientului, care cuprinde:

a) Densitometrie osoasă DXA, la coloana lombară și/sau sold. În funcție de particularitățile anatomice, comorbidități, tratamente curente se pot măsura în scop diagnostic și alte locuri anatomice: radius distal, corp total

b) Radiografii osoase pentru confirmarea fracturilor non-vertebrale și vertebrale

c) Investigații de rutină: hemoleucograma, VSH, calcemie, albuminemie, creatinina, fosfatemie, fosfataza alcalină, transaminaze.

Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare a pacientei cu fracturi de fragilitate. 2) Diagnosticul osteoporozelor secundare, în funcție de specialitate: - tirotoxicoza: TSH, T3 - hiperparatiroidism primar: parathormon seric, 25OH vitamina D serică - sindrom Cushing endogen: cortizol liber urinar, cortizol plasmatic bazal, teste de supresie - etc. 3) Diagnostic diferențial: - osteomalacie: 25OH vitamina D serică scăzută - boala celiacă: anticorpi antigliadină, antitransglutaminază pozitivi - mielom multiplu: electroforeza proteinelor serice, proteina Bence-Jones în urină - metastaze osoase: scintigrafie osoasă 4) Investigații speciale ale metabolismului osos (pentru Instituțiile coordonatoare ale Programului Național de Osteoporoză și clinicile universitare): - dozarea 25-hidroxivitaminei D (Concentrațiile optime pentru pacienții români vor fi stabilite de Instituția coordonatoare a Programului Național de Osteoporoză) - markeri biochimici ai metabolismului osos: C sau N-telopeptid, osteocalcină, fosfataza alcalină osoasă - utili pentru aprecierea responsivității la tratamentul farmacologic. 5) Evaluarea riscului de fractură (prognozarea complicației majore)- OMS a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de șold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, șold, antebraț, humerus) -FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Factorii de risc incluși sunt: - Vârsta - Sex - Greutate, înălțime (BMI = body mass index, indice de masă corporală) - Fracturi de fragilitate prevalente - Fractura de șold la parinți - Fumat - Administrare glucocorticoizi (expunere peste 3 luni la o doză zilnică de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent) - Artrita reumatoidă - Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfectă la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauza sub 45 de ani, malnutriție cronică, malabsorbție, boala hepatică cronică) - Consum de alcool (3 unități sau mai mult; 1 unitate=10 g alcool) - DMO col femural Limite: FRAX nu include riscul de cădere și DMO vertebrală. 6) Evaluarea riscului de cădere (scor, care include: mobilitate, postura, echilibru, boli neuromusculare și musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizuală, medicații, deficit cognitiv) 7) Inițierea tratamentului farmacologic după parcurgerea tuturor etapelor anterioare. Protocol de TRATAMENT Obiective: 1. reducerea incidenței fracturilor 2. creșterea rezistenței osoase 3. tratamentul cauzal al osteoporozelor secundare Metode: - măsuri igieno-dietetice și de stil de viață - farmacologice Tratamentul este inițiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare, geriatru și ortoped. Opțiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât și o intervenție terapeutică cu agenți farmacologici. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC Include mijloace potențiale în reducerea riscului de fractură: ● Exerciții fizice pentru reducerea riscului de cădere ● alimentație bogată în vitamina D și calciu, de regulă cu suplimentarea cu calciu (800-1200 mg/zi) și vitamina D (800-1000 UI/zi), deoarece în România există un deficit geoclimatic de vitamina D ● Evitarea excesului de alcool ● Renunțarea la fumat TRATAMENTUL FARMACOLOGIC cu medicamente antiresorbative osoase și/sau de stimulare a osteogenezei. CRITERII DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI 1) Paciente cu osteoporoză - scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau șold 2) Paciente cu fractură de fragilitate (șold, vertebra, humerus, bazin, antebraț) și scor T mai mic sau egal cu -2 DS 3) Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS în tratament cortizonic cronic (peste 5 mg prednisolon/zi sau corticosteroizi echivalenți și durată peste 3 luni) 4) Paciente cu osteoporoză severă pentru unele medicamente. Pentru a indica peptide derivate de PTH este necesar un scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau șold și cel puțin o fractură de fragilitate vertebrală moderat-severă. AGENȚII TERAPEUTICI Tratamente de prima intenție: Bisfosfonații (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) Stronțiu ranelat Peptide derivate din PTH (pentru osteoporoza severă) Raloxifenul Denosumab La ambele sexe, agenții antifractură în terapia de prima intenție sunt bisfosfonații și ranelatul de strontiu. La femei în postmenopauză, ca terapie de primă intenție poate fi administrat și raloxifenul. Alendronatul, risedronatul, ibandronatul și zoledronatul au efect demonstrat în reducerea riscului de fracturi vertebrale (recomandare A) și nonvertebrale în osteoporoza de postmenopauză (recomandare A-B). Raloxifenul are efect demonstrat numai pe fracturile vertebrale (recomandare A). Alendronatul, risedronatul și zoledronatul au indicație și în osteoporoza bărbatului (recomandare A-C). Hormonul paratiroidian și teriparatidul sunt indicate în cazuri individualizate non-responsive la tratamentul cu antiresorbative și pacienți cu risc crescut de fractură și în tratamentul osteoporozei cortizonice (vezi ghidul pentru osteoporoza cortizonică). Denosumabul, cel mai nou agent antiresorbativ, are evidențe de reducere a riscului de fracturi vertebrale, non-vertebrale și de șold (recomandare A). Tratamente de a doua intenție: ● Terapia estro-progestativă ● Calcitonina ● Analogi sintetici ai vitaminei D În funcție de mecanismul de acțiune, cele două mari clase de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei sunt: agenții antiresorbativi, care blochează resorbția osoasă prin inhibiția activității osteoclastelor și agenții anabolici, care stimulează formarea osoasă acționând primar asupra osteoblastelor. Agenții antiresorbativi Bifosfonații Bifosfonații fac parte din terapia de primă intenție în osteoporoza de postmenopauză. Bifosfonații utilizați în mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhibă resorbția osoasă prin reducerea recrutării, diferențierii și activității osteoclastice și creșterea apoptozei osteoclastelor; mecanismul molecular constă în reducerea izoprenilării proteinelor dependente de GTP. Reducerea remodelării osoase duce la creșterea duratei de viață a unității de remodelare și implicit la creșterea gradului mineralizării secundare; acesta este cel mai probabil mecanism al creșterii progresive a DMO demonstrată în studiile clinice cu acești bifosfonați. Potența bifosfonaților variază de la compus la compus; biodisponibilitatea orală este scăzută (absorbție digestivă 1-3% din doza ingerată), ceea ce necesită un mod de administrare riguros - dimineața, pe stomacul gol, cu 30-60 minute înainte de masă, cu 200 ml apa, în ortostatism. Reacțiile adverse sunt în principal digestive după administrarea orală (dispepsie, esofagită); administrați intravenos pot produce febră și simptome pseudo-gripale. Recent, s-au publicat observații care sugerează posibilitatea apariției necrozei de mandibulă la pacienții tratați cu bifosfonați. Incidența acestui sindrom este necunoscută încă, dar pare mai prevalent după administrarea intravenoasă de doze mari la pacienții tratați pentru complicații ale unei malignități. Alendronatul A fost studiat extensiv în tratamentul osteoporozei. Un studiu prospectiv a arătat că tratamentul cu alendronat 10 mg/zi, continuu timp de 3 ani, determină creșterea progresivă a DMO, fără apariția efectului de platou, la nivelul coloanei lombare (8,8%), colului femural (5,9%), trohanterului (7,8%) și scheletului total (2,5%). Un studiu de microradiografie cantitativă a demonstrat că efectul foarte bun al alendronatului de creștere a DMO este consecința creșterii duratei mineralizării secundare și că de fapt bifosfonații, ca de altfel toți agenții antiresorbativi, nu cresc masa osoasă ca atare. Un alt studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, a evidențiat reducerea cu 47% a incidenței fracturilor vertebrale noi, reducerea cu 90% a incidenței fracturilor vertebrale multiple, cu 55% a fracturilor vertebrale clinice (simptomatice), cu 51% a incidenței fracturilor de șold, cu 45% a incidenței fracturilor Colles. Doza actuală utilizată este de 70 mg/ o dată pe săptămână. Efectele întreruperii terapiei cu alendronat au fost precizate recent, când unele studii au observat o reducere gradată a beneficiilor pe DMO și pe markerii resorbției osoase. Risedronatul Două studii clinice controlate multicentrice au evaluat eficacitatea risedronatului în tratamentul osteoporozei de postmenopauză. După 3 ani de tratament cu 5mg/zi, risedronatul a redus incidența fracturilor vertebrale cu 41-49% și a fracturilor nonvertebrale cu 33-39%. Într-un studiu clinic controlat de anvergură, care a avut ca obiectiv primar prevenția fracturii de șold, risedronatul a demonstrat un efect antifractură de 40%; la pacientele cu osteoporoză și fracturi vertebrale prevalente efectul antifractură de șold a fost de 60%. În plus, acest studiu a demonstrat că efectul antifractură al bifosfonaților se manifestă numai la pacientele cu osteoporoză (diagnosticată cu DXA), dar nu și la cele selecționate pe baza unor factori de risc clinici. Studiile cu risedronat oferă și evidențe solide în ce privește prezervarea microarhitecturii trabeculare și a gradului normal de mineralizare după 5 ani de administrare. În plus, studiile cu risedronat au oferit cele mai bune evidențe pentru eficacitatea rapidă antifractură (6 luni) vertebrală și non-vertebrală, dintre medicațiile antirezorbtive. Ca și alendronatul, risedronatul a fost utilizat inițial în administrare zilnică, după care s-a trecut la administrarea săptămânală a 35 mg. Deși din studiile cu risedronat nu au fost excluse pacientele cu antecedente digestive superioare, reacțiile adverse rămân aceleași ca la alendronat. Ibandronatul Este primul bifosfonat care a demonstrat într-un studiu clinic controlat un efect antifractură vertebrală și non-vertebrală (paciente cu risc crescut) prin administrare intermitentă. Se administrează în mod curent 150 mg oral o dată pe lună, ceea ce produce creșteri ale DMO vertebrală și șold mai mari decât în administrarea zilnică de 2,5 mg. Se poate administra intermitent la intervale mai mari, pe cale intravenoasă (3 mg la 3 luni), pe baza echivalenței efectului pe DMO cu doza zilnică. Zoledronatul Un studiu clinic controlat, care a inclus 7760 de paciente cu osteoporoză de postmenopauză a evaluat eficacitatea și siguranța zoledronatului administrat anual, în doza de 5 mg

iv. După 3 ani zoledronatul a scăzut incidența fracturilor vertebrale cu 70%, a fracturilor de șold cu 41% și a fracturilor nonvertebrale cu 25%. De asemenea zoledronatul a scăzut riscul de fractură și mortalitatea când a fost administrat la scurt timp după prima fractura de șold. Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM) SERM sunt agenți non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte agoniste pe os, metabolismul lipoproteinelor, antagoniste la nivelul sânului. Raloxifenul: administrat 60 mg/zi timp de 2 ani arată creșterea DMO la nivel lombar și la nivelul șoldului cu 2,4%, scade incidența fracturilor vertebrale la femeile cu și fără fracturi vertebrale preexistente, dar nu are efect semnificativ asupra fracturii de șold. Raloxifenul reduce semnificativ (peste 50%) incidența cancerului de sân la femeile în postmenopauză. În general este bine tolerat, ca efecte adverse sunt citate tromboembolismul venos, accentuarea tulburărilor vasomotorii, crampe musculare. Agenții anabolici Ranelatul de stronțiu Ranelatul de stronțiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronțiu stabil și un miez organic (acidul ranelic). Studii în vivo pe modele experimentale de osteoporoză au relevat că ranelatul de stronțiu stimulează formarea osoasă și reduce rezorbția osoasă, inducând o decuplare pozitivă între formarea și rezorbția osoasă. Studii moderne de calitate osoasă (tehnica nanoindentației) argumentează calitatea normală a osului format. A fost investigată în studii controlate care au inclus 1649 de paciente cu osteoporoză severă; s-a observat reducerea riscului relativ de fracturi vertebrale cu 49% după 1 an și cu 41% după 3 ani de tratament. În plus, riscul fracturilor vertebrale clinice a fost redus cu 52% după 1 an și cu 38% după 3 ani. De asemenea, stronțiul reduce riscul fracturilor vertebrale la pacientele fără fracturi vertebrale prevalente, precum și la pacientele cu osteopenie. Un alt studiu clinic controlat a evaluat eficacitatea stronțiului, 2g pe zi timp de 3 ani, asupra riscului de fracturi non-vertebrale, inclusiv șoldul, humerusul, pelvisul, coaste, clavicule, radius distal. În întreaga cohortă, riscul relativ a fost redus cu 16% pentru toate fracturile non-vertebrale și cu 19% pentru fracturile majore, inclusiv șoldul. Într-o analiză de subgrup, femeile cu risc crescut de fractură de șold (peste 74 ani, scor T mai mic de -3DS), riscul fracturii de șold a fost redus cu 36%. Eficacitatea ranelatului de stronțiu a fost dovedită cu doze de 2 g/ zi oral. Peptide derivate de parathormon (PTH 1-34, PTH 1-84) Hormonul paratiroidian [1-84] și teriparatidul [1-34] sunt peptide derivate din PTH care în administrare intermitentă au efect demonstrat în reducerea riscului de fracturi vertebrale și non-vertebrale în osteoporoza de postmenopauză și la bărbat (recomandare A). În urmă cu câțiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenții antiresorbativi, PTH stimulează remodelarea osoasă prin creșterea formării osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu osteoporoză severă, administrarea sc a 20 micrograme de PTH/zi a determinat creșterea substanțială a DMO (vertebral și femural) și a redus incidența fracturilor vertebrale și nonvertebrale cu mai mult de 50%. Preparate, posologie: se administrează zilnic, s.c. 20 æg/zi, durata tratamentului 18 luni Reacții adverse: eritem sau edem la locul injecției, greața, cefalea, amețelile, crampele musculare, hipotensiune arterial aortostatică, la primele administrări, creșterile nivelului uricemiei, artralgii, sub tratament cu rhPTH, unele studii au menționat creșterea concentrațiilor plasmatice de calcitriol, creșterea absorbției fracționate a calciului ingerat sau hipercalciurie/hipercalcemie tranzitorie pe perioada tratamentului, apariția de anticorpi antihormon (3%-8% dintre subiecți). Contraindicații: hipercalcemia, insuficiența renală cronică III-V (cl creatininic < 30 ml/min), boala Paget, valori crescute ale fosfatazei alcaline de cauză neprecizată, istoric de radioterapie la nivel scheletal, litiaza urinară - contraindicație relativă. Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depășească 18 luni. Anticorpi anticitokine specifice Denosumab RANKL este o citokină din familia TNF produsă de osteoblaste care prin legare de receptorul sau RANK, de pe suprafața osteoclastelor, reglează rezorbția osoasă. În osteoporoza de postmenopauză expresia RANKL este crescută ca urmare a deficitului estrogenic ceea ce contribuie major la creșterea rezorbției osoase. Denosumab este un anticorp monoclonal uman care se leagă specific și cu foarte mare afinitate de RANKL, impiedicând interacțiunea acestuia cu receptorul RANK. În consecință, formarea, activarea și supraviețuirea osteoclastelor sunt inhibate; supresia rezorbției este rapidă (12 ore), profundă (peste 80%) și prelungită (peste 6 luni). Eficacitatea antifractură a fost evaluată într-un studiu clinic controlat de faza a 3 a care a inclus 7868 de femei cu osteoporoză de postmenopauză, care au fost tratate cu denosumab 60 mg subcutanat la 6 luni timp de 3 ani vs placebo. S-a constatat reducerea semnificativă a incidenței fracturilor vertebrale cu 68%, a fracturilor non-vertebrale cu 20% și a fracturilor de șold cu 40%. Deși profilul de siguranță a fost similar cu placebo, medicația fiind nouă și având în vedere mecanismul de acțiune, unii experți consideră că sunt necesare mai multe date de siguranță pe termen lung. Terapia de a doua intenție. Terapia estro-progestativă (TEP) Femeile în postmenopauză cu și fără osteoporoză vor fi informate asupra riscurilor și beneficiilor terapiei estro-progestative. Femeile histerectomizate vor primi numai estrogeni, în timp ce femeile cu uterul intact vor primi atât estrogeni, cât și progesteron în regim combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Simptomele de menopauză necesită prescrierea TEP, dar durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurtă (1-2 ani) decât cea necesară pentru reducerea riscului de fractură (>5ani). Studii clinice controlate au arătat că estrogenii opresc pierderea osoasă atât în primii ani de menopauză cât și la vârste înaintate, prin inhibiția resorbției osoase, obținându-se o creștere a DMO de 5 -10 % pe o perioadă de 1-3 ani. Alte studii arată că estrogenii scad riscul fracturii de șold cu cca.30 % și a fracturilor vertebrale cu cca. 50 %. Efectul este dependent de doză dar nu se menține după oprirea terapiei, rata pierderii osoase revenind la nivelul de menopauză; nu s-a demonstrat că această pierdere este însoțită de creșterea riscului de fractură. Efectul estrogenilor pe os este mai semnificativ la femeile care încep TEP în primii cinci ani de menopauză. Se consideră că TEP este o terapie de prevenție de primă linie pentru femeile în post menopauză cu masă osoasă scăzută și la femeile cu vârsta de instalare a menopauzei sub 45 ani. TEP este o terapie "second line" pentru femeile în postmenopauză cu osteoporoză. Este important de subliniat că, spre deosebire de bifosfonați, estrogenii au demonstrat reducerea riscului de fracturi non-vertebrale (inclusiv de șold) la paciente cu risc scăzut. Durata terapiei mai mult de 5 ani crește riscul cancerului mamar cu 26 %, cel al bolii coronariene cu 29 % și al atacului cerebral cu 41 % (WHI-Women's Health Initiative). Acest din urmă studiu a determinat reducerea utilizării terapiei estro-progestative în osteoporoza de postmenopauză, mai ales din cauza riscului neașteptat al bolilor cardiovasculare. În prezent se utilizează doze foarte mici de estrogeni (oral și transdermic) care produc o stimulare minimă mamară și endometrială, dar ale căror efecte asupra bolilor cardiovasculare și a riscului de fractură nu au fost încă evaluate; totuși efectele de reducere a remodelării și prezervarea masei osoase au fost demonstrate. Calcitonina Calcitonina în doze farmacologice inhibă activitatea osteoclastică acționând ca un agent antiresorbativ. Poate fi administrată subcutanat sau intramuscular (toleranță scazută: greață, flush facial, diaree) și intranazal (cu efecte secundare minime). Un studiu clinic controlat (200UI/zi calcitonină intranazal, 5 ani) arată o reducere a fracturilor vertebrale cu 30% și absența efectului asupra fracturilor nonvertebrale. Calcitonina se administrează 200 U/zi intranazal; are și proprietăți analgezice și este administrată în special la pacienții cu fractură vertebrală recentă. Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul și alfacalcidolul) Reduc incidența fracturilor vertebrale și ar putea reduce incidența fracturilor nonvertebrale; demonstrațiile sunt considerate mai puțin riguroase decât pentru medicațiile considerate a fi de primă intenție. Date recente sugerează un efect semnificativ de reducere a incidenței căderilor. Dozele recomandate sunt: alfacalcidol 1 mcg/zi oral, calcitriol 0,5 mcg/zi, în condițiile unei suplimentări de calciu de 500 mg/zi. Sunt contraindicații la pacientele cu hipercalcemie și se recomandă monitorizarea periodică a calcemiei, creatininei și calciuriei (la 1, 3 și 6 luni în primul an, apoi la 6 luni). Terapia combinată Deși unele studii au sugerat că asocierea a doi agenți antiresorbativi ar putea crește DMO mai mult decât în monoterapie, nu există evidențe care să demonstreze că efectul pe DMO se reflectă în reducerea superioară a riscului de fractură. De asemenea nu există evidențe că asocierea PTH cu un agent antiresorbativ produce efecte aditive sau sinergice. Terapia anterioară sau concomitentă cu bifosfonați poate reduce sau întârzia răspunsul anabolic la PTH. Recent s-a demonstrat însă că pierderea de masă osoasă care apare după întreruperea terapiei cu PTH poate fi prevenită dacă se administrează un antiresorbativ (alendronat, risedronat). CRITERII DE MONITORIZARE A TRATAMENTULUI 1) Densitometrie osoasă DXA la coloana sau/și sold total, anual. 2) Markeri ai metabolismului osos (CTX sau NTX, osteocalcina, fosfataza alcalină osoasă) la 6 luni, în primul an și în caz de non-aderență. 3) Radiografii scheletice pentru documentarea fracturilor 4) Investigații uzuale o dată pe an (inclusiv calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină, calciurie). CRITERII DE INTRERUPERE/SCHIMBARE A TRATAMENTULUI 1) Reacții adverse (la medicament, la modul de administrare, etc) 2) Răspuns inadecvat, apreciat prin scăderea densității minerale osoase mai mult decât modificarea minimă semnificativă (dependența de precizia echipamentului), sau inhibiția insuficientă a markerilor de rezorbție 3) Aderența scăzută la medicament, la modul de administrare 4) Durata tratamentului (pe baza evidențelor din studii clinice controlate): 3-5 ani pentru bifosfonați, stronțiu, raloxifen, denosumab; 18 luni pentru teriparatidum. Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient.

Anexa 2

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI LA BĂRBAȚI DEFINIȚIE. PREVALENȚĂ Osteoporoza este o boală scheletică sistemică ce se caracterizează prin masa osoasă scăzută și deteriorare microarhitecturală a țesutului osos, cu creșterea consecutivă a fragilității osoase și a riscului de fracturi. Definiția osteoporozei este aceeași ca la femeile în postmenopauză deși există o diferență importantă sub aspect microarhitectural care constă în conservarea numărului de trabecule. Fractura de fragilitate este definită ca fractură consecutivă unui traumatism care în condițiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractură sau a cărui intensitate nu depășește pe cea a unui traumatism prin cădere din poziția bipedă. Sedii comune de fracturi osteoporotice sunt ● coloana vertebrală ● șoldul ● antebrațul distal ● humerusul proximal. O treime din fracturile de șold apar la bărbați și mortalitatea este mai mare decât la femei. Rata fracturilor vertebrale este aproximativ jumătate din cea a femeilor la vârste de peste 65 ani. Spre deosebire de femei, rata fracturilor vertebrale scade la vârste mai avansate. DIAGNOSTIC Se stabilește prin densitometrie osoasă DXA, la nivelul coloanei lombare (în incidența antero-posterioară) sau/și sold (locurile diagnostice sunt numai colul femural și/sau șoldul total). Diagnosticul densitometric se bazează pe valoarea cea mai mică a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural și șoldului total. Categoriile diagnostice ale OMS, bazate pe măsurarea densității minerale osoase (DMO) prin absorbtiometrie duală cu raze X (DXA), la femeile în postmenopauză se aplică acum și la bărbații în vârstă de peste 50 ani. Categoriile diagnostice sunt: - Osteoporoză, dacă scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS - Osteoporoză severă, dacă pe lângă criteriul densitometric este prezentă cel puțin o fractură de fragilitate. - Pre-osteoporoza (scor T cuprins între -1 DS și -2,5 DS), anterior denumită osteopenie, nu este considerată o situație morbidă, fiind utilizată în studii epidemiologice și pentru demonstrarea fragilității în prezența unei fracturi. La bărbații cu vârste mai mici de 50 ani se utilizează scorul Z, care este anormal dacă este mai mic de -2 DS. Fracturile de fragilitate au valoare diagnostică și se documentează radiografic; pentru coloana vertebrală se recomandă radiografii de profil centrate pe T7 și L2, cu evaluarea semicantitativă a prezenței fracturilor vertebrale. INDICAȚIILE DXA Se recomandă căutarea de caz, pe baza factorilor de risc, care reprezintă și indicațiile densitometriei osoase cu raze X (DXA). ● Vârsta peste 70 ani ● Utilizarea de glucocorticoizi (cel puțin 7,5 mg/zi timp de mai mult de 3 luni) ● Excesul de alcool ● Hipogonadism ● Fractura de fragilitate ● Antecedente familiale de fractură de sold ● Greutate mică BMI<20 kg/m2 ● Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului) EVALUAREA PACIENTULUI După stabilirea diagnosticului cu DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, recuperator) are responsabilitatea următoarelor etape: 1. Examinarea și investigarea inițială a pacientului, care cuprinde: a. Densitometrie osoasă DXA, la coloana lombară și/sau sold. În funcție de particularitățile anatomice, comorbidități, tratamente curente se pot măsura în scop diagnostic și alte locuri anatomice: radius distal, corp total b. Radiografii osoase pt confirmarea fracturilor non-vertebrale și vertebrale Dintre bărbații cu osteoporoza 40% au osteoporoză primară sau idiopatică. Majoritatea au cauze secundare de osteoporoză, cele mai frecvente fiind excesul de glucocorticoizi, excesul de alcool și hipogonadismul. Investigarea cauzelor secundare este recomandată dacă scorul Z este mai mic de -2 DS. Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare a pacientului cu fracturi de fragilitate. 2. Evaluarea de laborator trebuie să includă: a. Teste pentru excluderea cauzelor secundare de osteoporoză - Hemoleucograma, VSH - Calcemie, fosfatemie - Albumina - Transaminaze - Creatinina - Fosfataza alcalină - TSH - Testosteron total, liber sau biodisponibil - Calciurie b. Teste adiționale - în funcție de evaluarea clinică - Parathormon seric - 25 hidroxivitamina D serică (Concentrațiile optime pentru pacienții români vor fi stabilite de Instituția coordonatoare a Programului Național de Osteoporoză) - Electroforeza proteinelor serice și urinare - Anticorpi pentru boala celiacă (antigliadina, antitransglutaminaza) - Cortizol liber urinar 3. Evaluarea riscului de fractură - OMS a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de șold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, șold, antebraț, humerus) - FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Factorii de risc incluși sunt: - Vârsta - Sex - Greutate, înălțime - Fracturi prevalente - Fractura de șold la parinți - Fumat - Administrare glucocorticoizi (expunere peste 3 luni la o doză zilnică de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent) - Artrita reumatoidă - Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfectă la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauză sub 45 de ani, malnutriție cronică, malabsorbție, boală hepatică cronică - Consum de alcool (3 unități sau mai mult; 1 unitate=10 g alcool) - DMO col femural Limite: FRAX nu include riscul de cădere și DMO vertebrală. 4. Evaluarea riscului de cădere (scor, care include: mobilitate, postură, echilibru, boli neuromusculare și musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizuală, medicații, deficit cognitiv) 5. Inițierea tratamentului farmacologic TRATAMENT Tratamentul este inițiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare și ortoped. Opțiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât și o intervenție terapeutică cu agenți farmacologici. Tratamentul non-farmacologic Include mijloace potențiale în reducerea riscului de fractură: ● Exerciții fizice pentru reducerea riscului de cadere ● Suplimentarea cu calciu (800-1200 mg pe zi) și vitamina D (800-1000 UI) ● Evitarea excesului de alcool Tratamentul farmacologic Indicații: ● Scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS ● Scor T mai mic sau egal cu -2 DS plus o fractură de fragilitate (vertebrală sau non-vertebrală). Mijloace terapeutice: ● Bifosfonații ● Agenții anabolici ● Terapia cu testosteron - Bifosfonații Alendronatul (studiu clinic controlat), risedronatul (studiu deschis) și zoledronatul (studiu clinic controlat) au demonstrat creșteri semnificative în coloana lombară și șold, precum și reducerea incidenței fracturilor vertebrale; rămâne de demonstrat efectul pe fracturile non-vertebrale și de sold. Dozele utilizate sunt cele din osteoporoza de postmenopauză. - Agenții anabolici Teriparatidul, 20 mcg/zi, crește DMO în coloana lombară și șold și scade riscul fracturilor vertebrale; nu există date pentru efectul pe fracturile non-vertebrale. Indicația sa specifică sunt bărbații cu osteoporoză severă care nu au un răspuns adecvat sau nu tolerează bifosfonații. - Terapia cu testosteron La bărbații cu hipogonadism substituția cu testosteron crește DMO în coloana lombară; nu există studii cu efect antifractură. Monitorizarea tratamentului Se face masurând DMO cu DXA la 1-2 ani. Durata tratamentului Nu este standardizată. Studiile clinice cu bifosfonați au avut o durată de 1-2 ani, cu teriparatide 18 luni. Pentru terapia cu testosteron - vezi ghidul de hipogonadism. Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient.

Anexa 3

GHID DIAGNOSTIC,

TERAPEUTIC ȘI DE MONITORIZARE AL AFECȚIUNILOR PRODUSE PRIN DEFICIT IODAT (IDD) DEFINIȚIE. IMPORTANȚA PROBLEMEI Afecțiunile produse prin deficit iodat (IDD) includ totalitatea efectelor carenței iodate asupra proceselor de creștere și diferențiere la populația expusă ce pot fi prevenite asigurând acesteia un aport normal de iod. IDD continuă să rămână la începutul secolului XXI cea mai frecventă cauză de retard mental evitabil, afectând pe plan mondial circa 1,5 miliarde de locuitori din 130 de țări. Numai 10% din efectele deficitului iodat sunt vizibile: gușa și cretinismul endemic. Cel puțin 90% dintre consecințele carenței iodate rămân larvate, cea mai importantă fiind afectarea cerebrală cu diverse grade de severitate. Gușa endemică există în diferite forme în zonele cu deficit geoclimatic de Iod Repartiția pe sexe F/B pentru gușile cu eutiroidie este de aproximativ 5:1. Carența iodată (aport iodat sub 50æg/zi) constituie cea mai frecventă cauză a gușilor cu eutiroidie. Când aportul scade sub 25æg/zi, hipotiroidismul congenital (HC) este frecvent. În condițiile unui deficit iodat sever (aport <20æg/zi) apare cretinismul endemic (1). Gușă este endemică când peste 5% dintre elevii de 6-12 ani dintr-o comunitate au volum tiroidian mărit clinic și ultrasonografic. Studiul populațional din anul 2001 din România arată că prevalența gușii la elevii de 6-16 ani se situa între 6,4-31,8%. Scopul ghidului. Stipulează recomandările de diagnostic, tratament și monitorizare în conformitate cu recomandările forurilor internaționale. Specialități clinice implicate. Medicină de familie, medicină preventivă, endocrinologie, endocrinopediatrie și chirurgie endocrină. Populația-țintă. Populația sensibilă la deficitul iodat din zonele endemice, respectiv copiii, gravidele, mamele care alăptează și pacienții cu gușă endemică de pe teritoriul României. CUPRINS ● Aportul iodat ● Spectrul clinic și severitatea IDD ● Diagnostic ● Protocol terapeutic ● Monitorizare IDD ● Riscurile implementării ghidului ● Efectele secundare ale profilaxiei iodate Aportul iodat. Aportul iodat normal se situează între 150-300æg/zi. În anumite condiții fiziologice considerate perioade critice (vârsta 0-3 ani importantă pentru neurogeneză, pubertate, sarcină, lactație), necesarul de iod al organismului crește. Tabel 1. Necesarul fiziologic de iod recomandat de OMS/ICCIDD/UNICEF:

Grupe de vârstă

Aportul zilnic

recomandat

ægI/zi)

Concentrația IU

recomandată

(æg/l)

Nou-născuți,

Sugari (5-12 luni)

Copil mic (1-3 ani)

Preșcolari (4-6 ani)

Copii 6-12 ani

Adolescenți și adulți

Sarcină și lactație

90

90

90

90

120

150

200

150

180-220

180-220

180-220

100-200

100-200

200-300

Spectrul clinic și severitatea IDD. Aportul inadecvat de iod determină tulburări clinico-funcționale și anomalii de dezvoltare severe: Tabel 2. Spectrul clinic al sindroamelor prin deficit iodat (IDD) (6)

Făt

Avort spontan

Făt mort "în utero"

Malformații congenitale

Mortalitate perinatală crescută

Cretinism endemic

Retard psihomotor

Nou-născut

Gușă

Hipotiroidism neonatal

Retard mental endemic

Creșterea sensibilității tiroidei la radiații nucleare

Copil și adolescent

Gușă

Hipotiroidism subclinic

Deficit mental

Întârzierea creșterii

Creșterea susceptibilității tiroidei la radiații nucleare

Adult

Gușa endemică și complicațiile ei

Hipotiroidism

Deficit mental

Hipertiroidism spontan la vârstnic

Hipertiroidism iod-indus

Creșterea susceptibilității tiroidei la radiații nucleare

Parametrii care definesc severitatea carenței iodate sunt: Tab. 3 Criteriile de clasificare a severității IDD ┌─────────────────────┬───────────────┬──────────┬──────────┬─────────┐ │ │ │ Deficit │ Deficit │ Deficit │ │

Variabile │Lotul de studiu│ iodat │ iodat │ iodat │ │ │ │ ușor │ mediu │ sever │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Prevalența gușii % │Elevi │ 5.0-19.9 │ 20-29.9 │ >30.0 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Frecvența VT>P97 US │Elevi │ 5.0-19.9 │ 20-29.9 │ >30.0 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Mediana IU(æg/l) │Elevi │ 50-99 │ 20-49 │ <20 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Mediana conținutului │Mame care │ 35-50 │ 20-36 │ <20 │ │de iod în laptele │alăptează (ziua│ │ │ │ │matern (æg/l) │5 postpartum) │ │ │ │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Mediana IU (æg/l) │Nou-născut │ 35-50 │ 15-35 │ <15 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Frecvența TSH>5 │Nou-născut │ 3.0-19.9 │20.0-39.9 │ ≥40 │ │mU/l în sângele │ │ │ │ │ │capilar % │ │ │ │ │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤ │Mediana Tg │Elevi și adulți│10.0-19.9 │20.0-39.9 │ ≥40 │ │(ng/ml ser) │ │ │ │ │ └─────────────────────┴───────────────┴──────────┴──────────┴─────────┘

A. DIAGNOSTICUL GUȘII ENDEMICE. Diagnosticul clinic Anamneza indică proveniența dintr-o zonă cu carență iodată, prezența antecedentelor heredocolaterale de gușă, utilizarea substanțelor gușogene, multiparitatea. Examenul clinic decelează semne și simptome clinice precum: disfagie, disconfort în regiunea cervicală anterioară, disfonie intermitentă, dispnee inspiratorie sau la modificări ale poziției capului, prezenta gusii, sindrom Claude Bernard Horner în cazul gușilor voluminoase, circulație colaterală venoasă toracică sau/și cervicală. O gușă se apreciază prin:

a) mărime; b) circumferința gâtului; c) aspect (difuză, nodulară); d) caractere: consistență, localizare (cervicală, intratoracică); e) mobilitate la deglutiție; f) complicații locale. Tabel 6. Clasificarea revizuită a gușii, OMS/UNICEF/ICCIDD (13)

Gradul gușii

Descriere palpatorie

Gradul 0

Gușă nepalpabilă și invizibilă

Gradul 1

Gușă palpabilă, dar invizibilă când

gâtul se află în poziție normală (tiroida

nu este vizibil mărită). Noduli tiroidieni

într-o tiroidă de dimensiuni normale.

Gradul 2

Gușă vizibilă la deglutiție (cu gâtul în

poziție normală) și palpabilă.

Diagnosticul pozitiv se bazează pe

a) Modificările biochimice:

1. Analizele hormonologice [T(4) și FT(4) sunt normale sau scăzute, nivelul T(3) seric este normal sau crescut, TSH este normal sau crescut, raportul T(3)/T(4) este modificat în favoarea T(3)] apreciază status-ul funcțional tiroidian sau completează diagnosticul 2. Excreția iodului urinar [I(127)] este scăzută. 3. Tg poate fi crescută nespecific 4. Ac.anti Tg și ATPO sunt de obicei absenți. Se dozează întotdeauna în prezența hipoechogenității US

b) Modificările paraclinice

1. Ecografia tiroidei arată VT>P97, prezența de nodularizări, modificări de ecogenitate, modificări de vascularizație, prezența de micro/macro calcificări; 2. Puncția biopsiei cu ac subțire ecoghidată (examen citologic) este indicată în investigarea nodulilor solitari suspecți. 3. Scintigrafia tiroidei cu Tc[99] sau I[123] evidențiază distribuție inomogenă a izotopului, noduli suspecți de malignitate sau autonomie a nodulilor (scintigramă cu supresie). Este contraindicată la gravide. 4. Captarea radioiodului (RAIU): crescută și uneori supresibilă prin administrarea de HT. Carența iodată face ca tiroida subiecților din zona afectată să fie avidă de iod 5. Examenul ORL evidențiază pareză recurențială prin compresia nervilor laringei în gușile mari 6. Examenul radiologic al esofagului/traheei arată compresie în gușile voluminoase 7. Examinarea CT arată raporturile cu organele din vecinătate în gușile voluminoase endotoracice/suspiciunea de malignitate În caz de accident nuclear, crește riscul iradierii și dezvoltării cancerului tiroidian. ALGORITM DE DIAGNOSTIC ÎN GUȘĂ SIMPLĂ Clinic: anamneza, examen obiectiv Diagnostic în vivo: ● Ecografie → hipoechogenitate difuză → anticorpi antitiroidieni → alte aspecte ● Scintigrafie (facultativ) → noduli suspecți (malignitate) → puncție tiroidiană → suspiciune de autonomie → scintigramă cu supresie ● Diagnostic radiologic (facultativ) - complicații mecanice ev. CT - guși retrosternale. Diagnostic în vitro: ● TSH, FT4, EV. FT3 → perturbări funcționale tiroidiene → completarea diagnosticului. Determinarea ioduriei (facultativ) Diagnostic diferențial Se face cu: 1. Hipertiroidiile (când sunt prezente tulburările vegetative) 2. Tiroidita Hashimoto (clinic, ecografic, imunologic) 3. Cancerul tiroidian (clinic, ecografic, scintigrafic, citologic) 4. Tiroidită subacută (clinic, ecografic, biologic) 5. Adenomul tiroidian (clinic, ecografic, scintigrafic, citologic) 6. Gușile prin dishormonogeneză. Nodulii unei guși asociate cu tulburări prin deficit de iod (IDD) nu pot fi diferențiați de cancerul tiroidian având ca bază rezultatele unui examen fizic. Hipotiroidismul secundar deficitului de Iod trebuie să fie diferențiat de boala Hashimoto sau de tiroidita subacută. Cretinismul endemic neurologic (CEN) major cu gușă se diferențiază greu de sindroamele Pendred (testul la perclorat). CEN major fără gușă trebuie diferențiat de sechelele encefalopatiei cronice infantile sau oligofreniile de alte cauze. Cretinismul endemic mixedematos (CEM) are tabloul clinic identic cu cel al mixedemului congenital sporadic. Datele anamnestice, epidemiologice și valoarea IU tranșează diagnosticul. Complicațiile gușii endemice

a) Mecanice, cea mai frecventă fiind deviația și compresia traheală, esofagiană, recurențială, a simpaticului cervical, a carotidei comune sau a vaselor și limfaticelor din regiunea cervico-toracică, distensia venoasă și apariția circulației venoase colaterale toracice

b) Funcționale, cu hipo/hipertiroidizare. Hipotiroidismul este adesea dificil de demonstrat: T(4) și FT(4) seric sunt frecvent scăzute FT(3) poate fi crescut în gușile cu hipertiroidie, concentrația TSH crescută (sau supresata în hipertiroidie), iar captarea tiroidiană de I(131) este crescută (>50% la 24 ore) la subiecții clinic eutiroidieni rezidenți în regiunea gușogenă. Scintigrafia tiroidei cu Tc[99] sau I[123] evidențiază heterogenitatea marcată a gușilor și prezența unor noduli "reci" sau hiperfuncționali.

c) Inflamatorii: strumita

d) Degenerative: nodularizări, hemoragii hialinizări, calcifieri.

e) Malignizare Prezența nodulilor duri poate sugera prezența cancerului tiroidian. Creșterea numărului absolut de cancere tiroidiene în zonele endemice rămâne controversată.

B. PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN GUȘĂ ȘI CRETINISMUL ENDEMIC 1. Tratamentul profilactic Constă în corectarea deficitului de iod prin suplimentarea iodată cu sare iodată și/sau tablete iodate. În anul 2002 a intrat în vigoare în România legislația privind iodarea universală a sării ce prevede iodarea sării destinate consumului uman cu 34±8,5mg KI/Kg sare [40-50mg KIO(3)/Kg sare], aplicată cu caracter obligator în industria alimentară la iodarea pâinii din anul 2004. În zonele endemice este necesară și suplimentarea prin administrarea de tablete iodate la gravide și în perioada de lactație. Indicații: în regiunile cu carență marcată de iod la copii, adolescenți (în special la pubertate), gravide, mame care alăptează. Doze. La copiii până la 10 ani: 100 æg iod/zi, copii peste 10 ani și adulți: 150200 æg iod/zi (sau 1,5 mg iod/săptămână), gravide și lehuze: 250 æm/zi. Profilaxia recidivei postoperatorii: 100-200 æg iod/zi (bont tiroidian restant de volum adecvat, în absența tireopatiilor autoimune); după radioiodoterapie: iod 100200 æg/zi la pacienții eutiroidieni fără boală tiroidiană autoimună. 2 Tratament curativ. Alternative: ● terapie medicamentoasă (hormoni tiroidieni, iod sau combinații), ● tratament chirurgical ● radioiodoterapie.

a) Terapia medicamentoasă.

Scop: reducerea volumului gușii; se aplică în primul rând în gușile endemice difuze cu eutiroidie. Levotiroxina inhibă eliberarea de TSH. Indicații: la vârstnici fără autonomie tiroidiană, în hipotiroidia subclinică și manifestă, și la pacienții tratați în prealabil cu iod timp de 1 an cu rezultate nesatisfăcătoare, la copiii la care volumul gușii nu a scăzut după 6-9 luni de tratament cu iod. Doze: levotiroxină 75-150 æg/zi (cu creștere individualizată a dozelor). Durata terapiei: circa 1 an, eventual o perioadă mai îndelungată de timp; uneori toată viața. Preparatele conținând tiroxină și triiodtiroxină [T4/T(3) = 10:1] prezintă adesea efecte secundare asupra aparatului cardio-vascular, fiind indicate numai la cei cu afectarea conversiei periferice a hormonilor tiroidieni [T4/T(3)]. La vârstnici există riscul hipertiroidiilor iatrogene, subclinice sau chiar clinice, cu efecte nocive asupra cordului și scheletului. Efecte secundare ale tratamentului cu levotiroxină: potențarea acțiunii derivaților cumarinici. Contraindicații ale levotiroxinei: autonomie funcțională tiroidiană, infarct miocardic recent. Iodul: restabilește concentrația intratiroidiană de iod, modificând activitatea factorilor locali de creștere. Se administrează sub formă de tablete iodate de 100 æg sau sub formă de capsule de ulei iodat (per os) conținând 200 mg iod (în CE). Indicații: guși difuze la copii, tineri, gravide și mame care alăptează. Doze: în prima copilărie, până la 10 ani, 100 æg iod/zi; în a doua copilărie, tineri și adulți 200 æg iod/zi (uneori până la 300 ug iod/zi), 200-300 æg/zi la gravide și lehuze. Durata terapiei: minimum 1 an. Contraindicații: hipertiroidii (latentă, manifestă), autonomie tiroidiană confirmată, tireopatii autoimune: tiroidită limfocitară cu gușă la copil sau tiroidită postpartum. Efecte secundare (rare): acnee indusă de iod, agravarea unei dermatite herpetiforme (Duhring). La vârstnici, tratamentul cu iod sau tiroxină poate produce decompensarea unei autonomii tiroidiene latente. Eficacitatea terapiei medicamentoase (iod, tiroxina) este mult mai redusă la vârstnici decât la tineri. Terapie combinată (iod

levotiroxină): levotiroxina corectează hipertrofia, iar iodul corectează hiperplazia glandei tiroide. Indicații: guși difuze și nodulare (fără semne de autonomie), profilaxia recidivei în guși operate, efecte mediocre ale unei terapii prealabile cu tiroxină sau iod. Combinația folosită conține mai frecvent 100 æg iod

100 æg tiroxină. Durata terapiei: 6-12 luni, ulterior profilaxie îndelungată cu 200 æg iod/zi. b). Tratament chirurgical: Indicații: guși voluminoase (difuze, nodulare), guși care induc manifestări compresive, guși suspecte de malignitate, în cazul lipsei de răspuns la tratamentul medicamentos, guși retrosternale voluminoase. Postoperator: profilaxia recidivei cu tiroxină sau iod. c). Radioiodoterapia Indicații: lipsa de răspuns la tratamentul medicamentos, contraindicații operatorii (vârstnici), guși recidivate la bolnavi cu pareză recurențială preexistentă, autonomie tiroidiană sau la solicitarea bolnavului. Radioiodoterapie la vârstnici: indicația de elecție; rezultate bune privind corecția autonomiei funcționale tiroidiene și a volumului gușii. Rezultatele terapeutice sunt evidente după o perioadă de 6 luni. Monitorizarea terapiei Controale la 6-12 luni cu urmărire: ● clinică (palpare, circumferința gâtului, puls, greutate); ● ecografie tiroidiană (volumetrie); ● a funcției tiroidiene prin dozări hormonale (TSH, FT4, eventual FT3). Monoterapia cu L-T4 sau terapia combinată au ca scop asigurarea unei concentrații serice de TSH la limita inferioară a normalului (0,3-0,8 mU/l). Prognostic ● Rezultatele terapiei cu iod la copii și adulți tineri constau într-o reducere evidentă a volumului tiroidian (cu până la 30% în primele 6-12 luni de tratament). În cazul gușilor voluminoase (>50 ml) și mai ales a celor nodulare, eficacitatea terapiei cu iod este mult mai redusă. ● Rezultatele tratamentului cu tiroxină: la tinerii cu gușă difuză, aceasta poate scădea în volum cu cca. 30-40% (în primele 6 luni); la 20-30% dintre pacienți se observă creșterea gușii după întreruperea terapiei. Eficacitatea hormonoterapiei în gușile nodulare și în cele voluminoase este limitată. ● Rezultatele tratamentului chirurgical sunt bune în cca.95% dintre cazuri. ● După radioterapie, în 50 - 90% cazuri, se constată o reducere importantă a volumului gușii (la 3 - 6 luni după aplicarea terapiei) ● Tratamentul cu iod nu vindecă cretinismul endemic C. MONITORIZAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL IODAT Evaluarea nutriției iodate reprezintă fundamentul programelor naționale de control și combatere a IDD și este obligatorie în județele endemice în care se derulează Programul Național de boli endocrine vizând și gușa endemică; estimarea aportului de iod prin studii populaționale se efectuează din 3 în 3 ani în conformitate cu recomandările OMS/ICC/IDD(recomandare A). Trei indicatori de impact clinici și biochimici sunt necesari în evaluarea și monitorizarea afecțiunilor prin deficit iodat într-o populație iod-deficientă: 1. prevalența gușii exprimată palpator și ultrasonografic 2. excreția de iod urinar 3. concentrația serică a TSH și a Tiroglobulinei Monitorizarea IDD implică și determinarea calității sării iodate, respectiv determinarea conținutului de iodat din sare de la producător la distribuitor. 1. Prevalența gușii:

a) estimarea volumului tiroidian (VT) prin inspecție și palpare

Evaluarea prevalenței gușii bazată pe inspecție și palpare are un coeficient de reproductibilitate scăzut în ceea ce privește estimarea volumului tiroidelor mici, mai ales la copii, precum și în cazul gușilor mici, unde cea mai frecventă confuzie se regăsește la încadrarea în gradele 0 și I. Clasificarea clinică a mărimii tiroidei este subiectivă și imprecisă

b) Estimarea ultrasonografică a VT - prevalența gușii US. Examinarea ecografică a regiunii cervicale se efectuează cu transductori de frecvență înaltă (7,5 MHz). În zonele cu endemicitate medie și când gușile sunt mici, US este tehnica sigură, neinvazivă, care oferă precizie mai mare și constituie o metodă mai obiectivă în determinarea VT. Valorile standard pentru VT măsurat prin ecografie variază în funcție de vârstă, sex și suprafață corporală.

Prin definiție, se consideră că tiroida este afectată de gușă atunci când volumul ei depășește percentilla 97 stabilită pentru sex, vârstă și suprafața corporală la populațiile cu aport iodat suficient. Tabel 4. VT determinate US recomandate de OMS pentru zonele iod suficiente, 2004

Vârsta

(ani)

6

7

8

9

10

11

12

VT

băieți(ml) 2,91

3,29

3,71

4,19

4,73

5,34

6,03

VT

fete(ml) 2,84

3,26

3,76

4,32

4,98

5,73

6,59

2. Excreția de iod urinar. Ioduria este un marker fidel al ingestiei zilnice de iod și de aceea este utilizat ca index pentru evaluarea severității deficitului iodat; numărul de eșantioane de urină colectate trebuie să fie de minim 50 în fiecare școală sau într-o localitate. În studiile epidemiologice se utilizează valoarea medianei IU ca indicator al status-ului iodat dintr-o populație din cauza distribuției foarte mari a valorilor IU Tabel 5. Criteriile epidemiologice de evaluare ale status-ului nutrițional iodat bazate pe mediana IU la școlari ┌──────────┬──────────────────┬────────────────────────────────────┐ │ │Status nutrițional│ │ │Mediana IU│

iodat │

Aport iodat (æg/l) │ │ │ (æg/l) │ │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │<20 │Insuficient │Deficit iodat sever │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │20-49 │Insuficient │Deficit iodat moderat │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │50-99 │Insuficient │Deficit iodat ușor │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │100-199 │Adecvat │Optim │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │200-299 │Surplus │Risc de hipertiroidism iod-indus la │ │ │ │5-10 ani după suplimentarea iodată │ ├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤ │>300 │Excesiv │Risc de efecte adverse │ │ │ │(hipertiroidism iod-indus, boli │ │ │ │tiroidiene autoimune) │ └──────────┴──────────────────┴────────────────────────────────────┘

Monitorizarea statusului nutrițional iodat din țara noastră în perioada 2004-2005 arăta că aportul iodat estimat prin mediana ioduriilor a fost normal (de 101 æg/L) la 53,1% din probele examinate (n=2.327), iar la 46,9% din probe a persistat deficitul iodat ușor și mediu. În 2005 se estima că 861.000 elevi de 6-12 ani și 10.500.000 de adulți erau expuși la deficitul iodat. 3. Determinarea concentrației serice a TSH și a Tg Valoarea TSH este indicator fidel al carentei iodate doar în cazul screening-ului neonatal al hipotiroidismului congenital. Hiperplazia tiroidiană determinată de deficitul de iod este asociată sistematic cu creșterea nivelului de Tg serică, care reflectă status-ul nutrițional iodat pentru o perioadă de luni sau ani. Valorile considerate patologice sunt peste 10 ng/ml la elevi și adulți și peste 25 la nou-născuți. Riscurile implementarii ghidului Sunt legate de eșecul programelor de profilaxie iodată (prin evaluarea incorectă a IDD, subiodarea sării, lipsa cooperării între factorii implicați în organizarea programului, educație sanitară necorespunzătoare, alocarea de fonduri insuficiente, lipsa vigilenței susținute în aplicarea programului profilactic). Deficitul de iod poate reapărea dacă programele de suplimentare iodată sunt insuficient monitorizate sau abandonate. Efectele secundare ale profilaxiei iodate. Excesul iodat secundar profilaxiei carenței iodate, poate afecta funcția tiroidiană. Adultul normal poate tolera aproximativ 1000 æg iod/zi fără nici un efect secundar. Această "limită superioară a normalului" este mult mai scăzută la populațiile expuse deficitului de iod. Nivelul optim al aportului iodat pentru prevenirea bolilor tiroidiene este apropiat de valoarea recomandată de 150æg iod la adult. Programele de iodare universală a sării (IUS) pot determina ocazional aport excesiv de iod la anumite grupuri populaționale (ex. IUS la populația din regiunile cu aport normal iodat). Efectele secundare ale excesului de iod sunt:

a) gușa și hipotiroidismul iod-indus; b) hipertiroidismul iod-indus; c) tiroiditele induse de iod; d) cancerul tiroidian. Există două tipuri de exces iodat: sporadic și endemic. *Font 9* ┌───────────┬──────────────────────────┬────────────────────────────┬───────────────────┐ │

Tipul │ │ │ │ │ excesului │

Prezentare │

Cauze │

Măsuri │ │

iodat │ │ │ │ ├───────────┼──────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────┤ │Sporadic │La câțiva indivizi dintr-o│Medicamente care conțin │Adesea este │ │ │populație cu │iod, substanțe radiologice │autolimitat. Dacă │ │ │mediana IU<300 æg/l │de contrast, ingestie │este simptomatic, │ │ │ │crescută de pește, fructe │se determină IU │ │ │ │de mare │peste 3 luni │ ├───────────┼──────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────┤ │Endemic │În procent crescut │ │Necesită măsuri de │ │ │într-o populație cu │ │corecție │ │ │mediana IU>300 æg/l │ │ │ └───────────┴──────────────────────────┴────────────────────────────┴───────────────────┘

Cauze și management în excesul endemic de iod (20)

Cauzele excesului

endemic I2

Activitate

Măsuri

Observații

Nivel deliberat

excesiv de iodare

a sării pentru

compensarea

eventualelor

pierderi din tim- pul depozitării

Determinarea

conținutului de iod

în sare la

distribuitor (și la

producător, dacă

este necesar)

Scăderea prin

legislație a

conținutului de iod

din sare la nivel

rezonabil (ex. 30-50 ppm)

Există tehnici

actuale de a obține

un conținut stabil al

iodului în sare;

supraiodarea nu se

justifică

Supraiodare

neintenționată

a sării

Determinarea

conținutului de iod

la producător și

distribuitor

Pregătirea tehnică

a producătorilor din

industria sării

- Aport alimentar

excesiv de sare

Determinarea Na

urinar pentru

calculul aportului

de sare

Campanie pentru scăderea

consumului abuziv de

de sare; sau scăderea

conținutului de iod din

sare

Aportul de sare de

8-12 g pe zi la

aproape toate popu- lațiile și culturile

este optim în asigu- rarea necesarului de

iod

Consum excesiv

de hrană bogată

în iod

Anamneză privind

dieta, determinarea

iodului din hrană

Eliminarea alimentelor cu

conținut ridicat de iod,

dacă populația acceptă

Fructele de mare sunt

foarte bogate în iod;

se consumă în special

în zonele de coastă,

în particular în

Japonia

Educația populației. Este necesar ca publicul să înțeleagă importanța utilizării de sare și produse alimentare iodate, în special în zonele geoclimatice din România cu deficit tradițional de iod. Acest lucru este valabil mai ales în cătunele izolate unde alimentația se bazează pe produse vegetale sau animale din gospodăria proprie.

Anexa 4

GHID PENTRU HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL,

SCREENING NEONATAL ȘI TRATAMENT Importanța și semnificația problemei. Definitii. Hipotiroidismul congenital (HC), cea mai frecventă afecțiune endocrină la vârsta pediatrică, determină deficiențe neurologice, motorii și de creștere, retardarea mentală ireversibilă reprezentând cea mai redutabilă complicație. Incidența HC se situează între 1/3000-1/4.000 de nou-născuți. Ea este mai mare la populația hispanică decât la populația de culoare, iar raportul pe sexe este de 2/1 în favoarea celui feminin.Un risc crescut îl au copiii cu sindrom Down. Cel mai adesea, HC este permanent, fiind determinat de disgenezii tiroidiene, defecte ale biosintezei hormonilor tiroidieni și carență severă de iod. Mai rar, afectarea funcției tiroidei este tranzitorie, fiind atribuită transferului transplacentar de substanțe gușogene (antitiroidiene de sinteză), al anticorpilor materni blocanți, precum și excesului de iod. Modificările tranzitorii ale funcției tiroidiene sunt frecvente la prematuri. În cazuri rare, hipotiroidismul congenital e determinat de o afectare hipofizară și/sau hipotalamică (hipotiroidism secundar/terțiar). Scopul screeningului. Constă în eradicarea retardului mental indus de HC. Screening-ul neonatal și tratamentul substitutiv instituit precoce (în primele 2 săptămâni postnatal) în HC normalizează dezvoltarea cognitivă. Statutul actual al screeningului neonatal al HC în România Screening-ul neonatal al HC care se încadrează în screening-ul tiroidian universal și este aplicat în majoritatea țărilor, nu deține în România un statut adecvat. În prezent el se derulează doar în câteva centre din țara noastră, concomitent cu screening-ul neonatal al fenilcetonuriei. Obiectivele principale ale screening-ului neonatal al HC sunt reprezentate de standardizarea procedurilor de screening și management. Rezolvarea acestora va influența la nivel european nu numai calitatea diagnosticului și a terapiei (cu caracter individualizat), ci și unele aspecte de ordin epidemiologic și economic. Specialități clinice implicate: endocrinologie/endocrinopediatrie, pediatrie, medicină de familie Laboratoarele care efectuează screening-ul HC. Numai laboratoarele cu experiență în utilizarea procedurilor automate imunometrice și radiometrice, informatizate și cu personal antrenat în mod adecvat pot efectua screening-ul neonatal. Pentru un raport cost-eficiență cât mai avantajos, se recomandă efectuarea testelor inițiale în laboratoare de referință, cărora le sunt arondate maternități cu circa 100.000 de nașteri anual. Populația-țintă: Toți nou-născuții de pe teritoriul României, CUPRINS A. Componentele sistemului de screening neonatal B. Recomandări (metode de screening, organizarea sistemului de screening, rezultatele și interpretarea testelor, confirmarea diagnosticului, managementul clinic al nou-n născuților confirmați, protocol de tratament și urmărirea acestuia) C. Beneficiile și riscurile implementării ghidului A. Componentele sistemului de screening neonatal I. Educație (interesând: personalul medical, inspectorii de sănătate publică și părinții) II. Screening-ul propriu-zis (colectare de probe, analize de laborator) III. Depistare precoce (identificarea nou-născuților suspecți de HC la screening, cu rescreening, când este cazul) IV. Diagnostic (examen clinic și evaluare biochimică) V. Management (consiliere, instituirea terapiei, monitorizarea terapiei, cu respectarea unei metodologii clare) VI.Evaluare (monitorizare și controlul calității probelor și a activității în interiorul sistemului de screening) B. Recomandări Ghidul de față recomandă screeningul neonatal al HC la toți nou-născuții de pe teritoriul României (recomandare A). Prematurii, nou-născuții VLBW (copii cu greutate foarte mică la naștere) și cei foarte bolnavi pot beneficia de rescreening, starea lor determinând frecvent rezultate fals pozitive. 1. Metode de screening. Strategiile de screening pentru detectarea hipotiroidismului congenital sunt următoarele: ● Determinare primară de TSH, urmată de dozare ulterioară a T4 (când TSH-ul depășește anumite valori) ● Determinare inițială a T4 cu dozare ulterioară de TSH (când T4 se situează sub anumite limite) ● Determinarea simultană a valorilor TSH și T4, (metoda combinată) Screening-ul cu determinare inițială a TSH Numeroase programe efectuează screening-ul HC utilizând determinarea TSH, completată de cea a T4 la copii cu valori ale TSH > de 20 mU/L (valoare "cut-off" considerată indiciu de hipotiroidism). Procedurile curente de măsurare a TSH (ELISA, chemiluminiscență și fluroimunometrie) folosesc trasori non-radioactivi și dețin o sensibilitate mare, realizând o mai bună demarcare între concentrațiile normale și patologice ale TSH-ului. Concentrațiile hormonilor tiroidieni (HT) la făt sunt scăzute în prima jumătate a sarcinii. În această perioadă, fătul este dependent integral de funcționalitatea tiroidei materne. Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană fetală devine funcțională la jumătatea sarcinii, maturizându-se în apropierea momentului nașterii. Momentul screening-ului tiroidian va ține cont de "surge-ul" TSH-ului, care survine imediat după naștere și se repercută ulterior și la nivelul HT periferici. Recoltarea precoce a sângelui capilar din cauza externării premature a mamelor și copiilor în primele 48 de ore poate crea serioase dificultăți în interpretarea valorilor TSH (valori fals pozitive). Avantaje. Acest tip de screening reprezintă cel mai sensibil indicator pentru detectarea timpurie a HC primar clinic sau subclinic, permanent sau tranzitoriu. Entitățile enumerate au impact asupra neurogenezei cerebrale. Screening-ul, cu determinare inițiala a TSH-ului este preferat celui cu T[4] în țările cu deficit iodat, unde este folosit drept criteriu de monitorizare în evaluarea și controlul IDD. Dezavantaje. Screening-ul neonatal cu dozare inițială a TSH-ului nu poate identifica copiii cu: ● hipotiroidism secundar/central (prevalența de circa 1/100.000 nou-născuți) ● copiii hipotiroidieni cu hipotiroxinemie și creștere tardivă a TSH-ului (aproximativ 10% din nou-născuții hipotiroidieni), frecventă la copiii cu greutate mai mică de 2500 G la naștere (LBW) sau la cei cu greutate foarte mică la naștere cu G<1500 g(VLBW) ● deficitul de TBG, anomalie fără consecințe tiroidiene clinice. Sensibilitatea acestei metode de screening este de 97,5%, iar specificitatea de 99%. Screening-ul cu determinarea inițiala a T4. Valoarea T4 este determinată în toate probele prelevate inițial pe hîrtie de filtru, TSH ul fiind evaluat la cei cu valori ale T4 < Percentilla 10. Screening-ul se poate efectua imediat postnatal în prima și în a 2-a zi de viață. Valoarea T[4] este mai puțin influențată de creșterea TSH-ului, care survine imediat după tăierea cordonului ombilical în primele 24 de ore. De aceea, rezultatele fals-pozitive ale metodei sunt mai puține. Avantaje. Depistează copiii cu valori de T4 scăzute în dry-spot cauzate de: ● hipotiroidism primar (prevalență de 1/3.000 - 1/4.000 din nou-născuți) ● hipotiroidism central (valori scăzute sau la limita inferioară a normalului pentru T4 cu concentrații normale ale TSH; prevalență de 1/50.000 nou-născuți) ● valori scăzute ale TBG (prevalență de 1/5.000-1/10.000 din nou-născuți). Screeningul cu T[4] poate identifică hipertiroxinemia neo-natală disalbuminemică familială (prevalență de 1/20.000-1/40.000 nou-născuți). Dezavantaje. Metoda nu detectează cazurile cu valori inițial normale de T[4] și creștere tardivă a TSH-ului. Screening-ul inițial utilizând valoarea TSH și T4. Reprezintă idealul de abordare al screening-ului, dar implică costuri mai mari. Metoda are sensibilitate de 98% și o specificitate mai mare de 99% pentru toate formele de HC. În principal fiecare strategie prezintă avantaje și dezavantaje: ● cele două metode principale de screening prezintă o valoare similara în detectarea HC permanent ● determinare inițială a TSH reprezintă cel mai specific test pentru HC, dar nu poate detecta anumite situații (cauzele centrale de hipotiroidie congenitală) ● determinare inițială a T4 reprezintă o determinare mai puțin specifică, atât pentru diagnosticarea HC primare cât și secundare Nu există în momentul de față un consens referitor la metoda optimă de screening. 2. Organizarea sistemului de screening. Probele de sânge capilar recoltat din călcâi, prelevate în maternitate ("heel stick procedure") și tratate corespunzător, se transmit laboratorului de referință. Valori ale TSH-ului > de 20mU/L sunt comunicate de către coordonatorul programului de screening Autorității de Sănătate Publică (ASP), endocrinologului și pediatrului, coordonatorilor teritoriali de program, precum și familiei nou-născutului. ASP identifică nou-născutul și familia acestuia la domiciliu prin medicul de familie și recheamă nou-născutul suspect de HC cu valori ale TSH >20 mUI/l pentru testele diagnostice. TSH-ul neonatal se determină în România prin metoda imunometrică rapidă cu europiu (Kit DELFIA). Fig-1 Etapele screening-ului HC ┌─────────────┐ ┌────────────────────────────────────────────────────┐ │ Maternitate │────────► │Transmiterea probelor către laboratorul de referință│ └─────────────┘ └────────────────────────────────────────────────────┘ │ │ │ │ ▼ │ ┌──────────────────────────┐ │ │Prelevare de sânge capilar│ │ │din călcâi la nou-născut │ │ │între a doua și a patra zi│ │ │postnatal pe hârtie de │ │ │filtru ca dry-spot │ │ └──────────────────────────┘ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │ Analiza dry-spoturilor în laborator │ └──────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │Comunicarea valorilor TSH >20 către │ │ASP, familie, pediatru și endocrinolog│ │coordonatori de program │ └──────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │ Rechemarea nou-născutului suspect de │ │ HC pentru diagnostic │ └──────────────────────────────────────┘

Prelevarea probelor. Prelevarea sângelui capilar necesită înțeparea călcâiului cu lanseta sau cu un ac de 0,8*40mm. Ulterior, picătura se exprimă pe hârtie de filtru și este uscată la temperatura camerei. Probele se recoltează înaintea externării, optim între ziua a 2-a și a 4-a de viață, independent de vârsta gestațională. Sângele se recoltează în ziua a 10-a la cei transfuzați sau tratați în prealabil cu antibiotice. Acuratețea rezultatelor screeningului depinde de calitatea spoturilor de sânge obținute, calitatea materialelor necesare și de tratarea spoturilor. Rechemarea unui copil ("recall") pentru o nouă testare din cauza unui specimen nesatisfăcător determină întârzierea diagnosticului și respectiv a tratamentului. Probele nesatisfăcătoare din punct de vedere tehnic sau care conțin cantități insuficiente de sânge nu sunt analizate. Probele de sânge inițiale (spotul colectat pe hârtie de filtru specială beneficiază de un tratament standardizat. Nu rareori se pot obține rezultate false (vezi TAB.) TAB.I: Cauzele rezultatelor fals negative și fals positive în screening-ul HC

REZULTATE FALS NEGATIVE

REZULTATE FALS POZITIVE

Erori în recoltarea probelor

Probe obținute sub 48 h

Erori de procesare

Copiii cu suferințe grave

Erori în raportarea rezultatelor

Exsanghinotransfuzie

Screening neonatal al HC la prematuri și la nou-născuții din unitățile de terapie intensivă Prematurii, în special cei cu vârsta gestațională de sub 32 de săptămâni sunt predispuși în mod particular la hipotiroidism tranzitor. Ei dețin frecvent concentrații scăzute de T4 și TSH în primele săptămâni după naștere și prezintă o creștere întârziată a TSH (probabil prin imaturitatea mecanismului de feedback). La prematuri, nou-născuți foarte bolnavi și VLBW screening-ul ar trebui repetat la 2-4 săptămâni postnatal. Screening neonatal al HC la nou-născuții contaminați cu iod Contaminarea cu iod reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de hipotiroidism tranzitor la nou-născutul la termen. Monitorizarea funcției tiroidiene ar trebui efectuată la toți nou-născuții contaminați cu compuși iodați (dezinfectante - betadină, substanțe radiologice de contrast, amiodaronă). În situațiile în care mamei i s-a administrat tratament cu iod, amiodaronă sau antitiroidiene, nou-născutul poate prezenta rezultate pozitive la screeningul neonatal și la cazuri individualizate este necesar tratament pentru o perioadă de timp. 3. Interpretarea rezultatelor Este deosebit de importantă utilizarea valorilor hormonale de referință corespunzătoare vârstei. Limitele de referință ale TSH pentru cea mai frecventă perioadă de reevaluare a TSH (între 2 și 6 săptămâni de viață) sunt: 1,7-9,1 mU/L. Tab. II: Valorile de referință ale TSH și fT4 în perioada fetală, neonatală și la sugar

Vârsta

TSH (mUI/L)

FT[4] pmol/L (ng/dl)

Făt în trimestrul II de

sarcină

0.7-11

2-4

0.15-0.34

Nou-născut LBW, sânge

din cordonul ombilical

1.3-20

8-17

0.64-1.4

Nou-născut la termen

1.3-19

10-22

0.8-1.9

3 zile

1.1-17

22-49

1.8-4.1

10 săptămâni

0.6-10

9-21

0.8-1.7

14 luni

0.4-7.0

8-17

0.6-1.4

Tab. III: Interpretarea rezultatelor obținute în urma screening-ului (1, 3) ┌────────────────┬────────────────────────────┬───────────────────────┐ │REZULTATUL │CAUZE POSIBILE │ATITUDINE │ │SCREENING-ULUI │ │ULTERIOARĂ │ ├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤ │TSH <40 mU/l, T4│- hipotiroidie primară │Evaluare diagnostică │ │scăzut │tranzitorie: medicație │ │ │ │maternă │ │ │ │- pasaj de anticorpi materni│ │ │ │- deficit endemic de iod │ │ │ │- expunere pre/postnatală │ │ │ │la iod │ │ ├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤ │TSH normal, │- hipotiroidie primară │Rescreening, dacă │ │T4 scăzut │- hipotiroidie centrală │rezultatele se confirmă│ │ │- deficit de TBG │→ evaluare diagnostică │ │ │- prematuritate │ │ │ │(hipotiroxinemie │ │ │ │tranzitorie) │ │ ├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤ │TSH crescut, │- hipotiroidie primară │Rescreening │ │T4 normal │tranzitorie sau permanentă │ │ │ │-"surge" TSH │ │ │ │- rezistență la HT │ │ │ │- Sindrom Down │ │ ├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤ │TSH>40 mU/l, T4 │- hipotiroidie primară │Evaluare diagnostică │ │scăzut │- "surge" TSH │ │ ├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤ │Întârzierea │- prematuri │Reescreening la 2 săpt.│ │Creșterii tsh,T4│- nou-născuți la termen │sau evaluare │ │scăzut(<3 æg/dl)│bolnavi │diagnostică │ │ │- LBW, VLBW │ │ └────────────────┴────────────────────────────┴───────────────────────┘

Sub aspect practic, atitudinea ulterioară în funcție de screening-ul inițial este următoarea: - nou-nascuții cu valori patologice atât ale TSH-ului, cât și ale T4 au o mare probabilitate de a prezența HC; ei vor fi îndeaproape urmariți până la obținerea confirmării diagnostice - nou-născuții cu valori patologice de TSH sau T4 necesită o repetare a screening-ului (recall) pentru elucidarea datelor originale discrepante. Nici un test biochimic nu deține acuratețe tehnică în procent de 100% în diagnosticarea bolii. Studii retrospective constând în repetarea screening-ului la vârsta de 14 zile a nou-născutului au arătat subdiagnosticare de 7% în cazurile de HC utilizând strategia cu T4 inițial și de 3% utilizând strategia cu TSH inițial. TSH crescut tranzitor. Un număr redus de copii cu valori anormale la screening au hipotiroidism tranzitor, demonstrat de valorile serice normale ale T4 și TSH la reevaluare. Hipotiroidismul tranzitor este frecvent în zonele iod deficiente. HC tranzitor indus de iod nu este de obicei manifest la naștere. În numeroase cazuri, în momentul diagnosticării HC este imposibil de a se stabili dacă hipotiroidismul este permanent sau tranzitor. Condițiile care sugerează boala tranzitorie sunt: nivel seric al TSH<100mUI/L, sexul masculin, pseudohipoparatiroidismul, prematuritatea. Hipotiroidismul tranzitor poate fi determinat de expunerea intrauterină la antitiroidiene, anticorpi materni blocanți ai receptorului TSH (TRBAbs), deficit iodat, expunere pre sau post natală la exces de iod, mutații germ-line ale TSH-R. Pasajul transplacentar al TRBAbs materni (incidență: 1/180.000) reprezintă o cauza mai puțin frecventă de HC tranzitor, dar trebuie să fie suspectat în prezența antecedentelor materne de boală tiroidiană autoimună.TRBAbs dispar de obicei din serul sugarilor afectați la vârsta de 3 până la 6 luni. Este important să se determine dacă hipotiroidismul este permanent sau tranzitor. Dacă în forma permanentă copilul necesită tratament pe toată durata vieții, în forma tranzitorie substituția se întrerupe de obicei la vârsta de 3 ani. La nou-născuții cu hipotiroidism tranzitor a căror mamă a primit antitiroidiene, valorile T4 și TSH revin la normal în termen de la 1 la 3 săptămâni după naștere, fără tratament. Deoarece natura tranzitorie a hipotiroidismului nu poate fi recunoscută clinic sau prin teste de laborator de la început, tratamentul inițiat va fi similar cu cel din HC permanent. 4. Confirmarea diagnosticului. Responsabilitatea laboratorului de screening constă în analiza rapidă a probelor de sânge uscat și comunicarea promptă a rezultatelor patologice spitalului teritorial. Acesta este răspunzător de identificarea suspecților de HC, inclusiv de rechemarea cazurilor pentru procedura diagnostică (determinarea TSH și fT4 din sângele venos). Recoltarea de probe de sânge se efectuează în secțiile de pediatrie ale spitalelor județene sau în secțiile de endocrinopediatrie. Evaluarea clinică ulterioară o va face endocrinologul care va preciza diagnosticul, va institui tratamentul și va urmări evoluția pacienților confirmați. Confirmarea testelor. Rezultatele patologice ale screening-ului necesită confirmare prin determinări serice cantitative de TSH, T4 și fT. Uneori se recomandă determinarea tiroglobulinei, a TBG și a autoanticorpilor tiroidieni. Evaluarea etiologiei și a severității HC se stabilesc prin: examinare ecografică tiroidiană, evaluarea vârstei osoase prin radiografie de genunchi, determinari imunologice, etc. Când nu se pot obține rezultatele testelor în primele 24 de ore, se inițiază tratamentul, iar când diagnosticul de HC este confirmat, tratamentul se reajustează, dacă este cazul. Investigațiile etiologice nu vor amâna tratamentul. Acestea se pot efectua în timpul primei săptămâni de tratament când TSH este încă crescut sau amână până la vârsta de 3 ani, când stoparea terapiei substitutive pentru câteva săptămâni nu mai afectează neurogeneza cerebrală. 5. Managementul clinic al nou-născuților confirmați. Copiii cu valori scăzute ale T4 și crescute ale TSH, au HC până la proba contrarie. Managementul include următoarele etape: 1. Consultul imediat al unui endocrinolog/endocrinopediatru pentru evaluare diagnostică și management optim. 2. Istoric complet incluzând statusul tiroidian prenatal (medicamente utilizate de mamă)κ istoricul familial; examinarea fizică a mamei. 3. Testarea serică a valorilor TSH și FT4 la nou-născut. Concentrația sporită de Tg poate sugera dishormonogeneza. Rezultatele serice se raportează la valorile de referință ale hormonilor tiroidieni în funcție de vârstă. Dacă există istoric de boală tiroidiană autoimună maternă sau de afectare a copilului anterior, măsurarea anticorpilor blocanți ai receptorului de tirotropină (TRBAbs) la nou-născut și/sau mamă poate identifica o formă tranzitorie de hipotiroidism neonatal. 4. Educația părinților de un personal antrenat, folosind broșuri și reprezentări vizuale. Educația trebuie să se axeze pe: (a) etiologia HC; (b) lipsa corelării stilului de viață al părinților din timpul sarcinii cu cauzele bolii. (c) beneficiul diagnosticării precoce în prevenirea retardului mental. (d) maniera potrivită de administrare a hormonilor tiroidieni și substanțele care interferă cu absorbția optimă (ex. soia, fier, calciu și fibre). (e) importanța aderenței la planul de terapie (f) importanța urmăririi periodice. 5. Tehnicile opționale diagnostice: ecografia tiroidiană, captarea și/sau scintigrafia cu I[123] sau Technetiu 99 m pertechnat (99m Tc) pentru a identifica țesutul tiroidian funcțional. Deși I[123] tinde să ofere o captare și o imagine de mai mare acuratețe (25 microCI), el nu e disponibil în toate spitalele. 99m Tc este în general mai disponibil și mai ieftin.. I[123] expune copilul la o doză de radiație ionizantă mult mai mică comparativ cu I[131] (circa 1/100 din doza I[131]). Opțiunea pentru investigațiile imagistice aduce beneficii privind stabilirea etiologiei HC: a. Absența captării tiroidiene este cel mai des asociată cu aplazia/hipoplazia tiroidei. Defectul de receptor de TSH, defectul de transport al iodului, sau transferul matern de TRBAbs sunt caracterizate prin aspect ecografic tiroidian normal și absența radioiodocaptării. b. Aspectul normal la scanare sau prezenta unei guși indică o tiroidă funcțională, radioiodocaptantă și necesită investigarea unui defect ereditar în sinteza T4. Măsurarea tiroglobulinei serice permite separarea defectelor în sinteza tiroglobulinei de alte cauze de hipotiroidism. Expunerea exogenă la alte gușogene decât iodul (ex. antitiroidienele de sinteză) poate produce același aspect. Copiii expuși la TRBAbs materni pot avea aspect normal la scanning dacă hipotiroidismul lor e parțial compensat. Identificarea unei tulburări enzimatice de sinteză tiroidiană e importantă pentru planificarea familială. În aceste cazuri, scintigrama permite medicului să instituie sfatul genetic. c. Unii copii cu scintigrama normală la naștere care nu evoluează către niciuna din categoriile anterioare pot avea o formă tranzitorie de hipotiroidism. Ei trebuie urmăriți îndeaproape după vârsta de 3 ani, când întreruperea temporară a tratamentului se poate face în condiții de siguranță. Pentru a evita iradierea, unii investigatori preferă ultrasonografia ca procedură imagistică inițială pentru identificarea prezenței și localizării țesutului tiroidian. Totusi scala gri a ecografului este mult mai puțin sensibila decât scintigrafia în detectarea țesutului tiroidian ectopic, cea mai frecventă cauză a HC. 6. Stabilirea permanenței HC. Dacă scanningul tiroidian inițial indică o glanda tiroidă ectopică sau absentă, HC este permanent. Dacă TSH-ul inițial este < 50 mU/L și nu crește după perioada de nou-născut, probați prin oprirea terapiei la vârsta de 3 ani. Dacă TSH-ul crește după oprirea terapiei sau apar simptome clinice de boală, hipotiroidismul se consideră a fi permanent. 7. Evaluare, controlul calității. Acesta include participarea laboratoarelor de screening la programe de control europene și naționale privind procesul de prelevare de probe, de pregătire a personalului și de audit al performanței. Se recomandă ca toate rezultatele patologice și cazurile interesante din punct de vedere epidemiologic să fie comunicate unei baze de date centrale, legată de laboratorul central de screening. Feed-backul informației cazurilor depistate la screeningul inițial și reevaluate de endocrinolog/endocrinopediatru este esențial din punct de vedere al controlului calității. 8. Protocol de tratament în hipotiroidismul congenital. Toți copiii cu hipotiroidism, cu sau fără gușă, trebuie eutiroidizați cât de repede posibil, prin terapia de substituție hormonală. Un prognostic optim cognitiv depinde atât de doza de HT administrată, cât și de momentul instituirii tratamentului postnatal, în special în cazurile foarte severe de HC (T4 < 5 æg/dL). Scopul terapiei este reprezentat de normalizarea T4 și fT4 în 2 săptămâni, și respectiv a TSH-ului în decurs de o lună. A fost recomandată o doză inițială de 10-15 æg/kg de L-T4 (depinzând de severitatea hipotiroidismului inițial). Doza de L-T4 se va ajusta în funcție de răspunsul clinic al copilului și de concentrațiile serice de fT4 și TSH. Pe termen lung, este importantă evaluarea funcției cognitive la pacienții care au primit doze mai ridicate. Dovezile actuale nu indică vreun beneficiu cognitiv din terapia tiroidiană a hipotiroxinemiei prematurilor în absența unui nivel ridicat al TSH. Administrarea de L-T4 reprezintă tratamentul de elecție. Alăptarea la sân poate continua. În timpul tratamentului, valorile serice ale T4 și f T4 ar trebuie să se situeze în jumătatea superioară a nivelului de referință (valorile țintă depind de metoda utilizată în perioada primilor 3 ani de viață cu un TSH seric la limita inferioară a normalului. Neaderența la tratament este cea mai frecventă cauză de persistență a valorilor crescute ale TSH. Copiii cu concentrații serice scăzute de T4 (< 10 æg /dL) și un TSH seric > 15 mU/L în primul an de viață, au valori ale IQ mai mici decât pacienții ale căror concentrații ale T4 seric s-au menținut constant la valori mai ridicate. Valorile testelor funcționale tiroidiene trebuie păstrate la concentrațiile adecvate vârstei, care la copii diferă față de adulți. În timpul primilor 3 ani de viață, terapia de substituție trebuie să mențină valoarea TSH între 0,5 și 2 mU/L. În această perioadă, evaluarea clinică trebuie efectuată frecvent. Consilierea familiei este de mare importanță datorită faptului că non- complianța sau complianța scăzută la tratament lasă sechele majore. 9. Urmărirea terapiei. Consecințele pe termen lung ale tratamentul HC sunt strâns legate de calitatea urmăririi evoluției pacienților sub tratament. Examinarea clinică include evaluarea creșterii și dezvoltării și trebuie efectuată la fiecare câteva luni în timpul primilor 3 ani de viață. Copiii cu HC au risc crescut de alte anomalii congenitale (aproximativ 10% din copiii cu HC, comparativ cu 3% în populația generală). Anomaliile cardiovasculare, incluzând stenoza pulmonară, defectul septal atrial și defectul septal ventricular sunt cele mai frecvente. Pentru a asigura doza optimă de T4 și aderența la regimul terapeutic, testarea serică a T4 și a TSH trebuie efectuată: 1. La 2 și 4 săptămâni după inițierea tratamentului 2. La fiecare 1-2 luni în primele 6 luni de viață 3. La fiecare 3-4 luni între 6 luni și 3 ani de viață 4. La fiecare 6-12 luni de la vârsta de 3 ani până la sfârșitul creșterii. 5. La intervale mai dese, când complianța este pusă la îndoială, valorile de laborator sunt anormale, dacă s-a modificat doza sau sursa medicației. Măsurarea fT4 și TSH trebuie repetată după 4 săptămâni de la orice modificare a dozei de L-T4. În încercarea de a obține concentrația optimă a fT4 circulant, medicii nu trebuie să uite efectele adverse ale supradozării și să monitorizeze concentrațiile serice ale fT4 la intervale scurte. Hipertiroidismul prelungit a fost asociat cu craniosinostoză prematură. GHID ADAPTAT ROMÂNIEI DUPA: 1. American Academy of Pediatrics, Rose SR, Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Pediatrics; Brown RS, Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (publ. Pediatrics 2006, iunie; 117/6:229-303); Screening and therapy for congenital hypothyroidism. 2. Screening for congenital hypothyroidism: Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism 2006 U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). Screening for congenital hypothyroidism: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ); 2008 Mar. 6 3. Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Pediatric Endocrinology (publ. Horm Res, 1999; 52:49-52), Revised Guideline for Screening of Congenital Hypothyroidism 4.Screening of Newborns for Congenital Hypothyroidism Guidance for Developing Programmes, Internațional Atomic Energy Agency, Vienna 2005 pp 3-121

Anexa 5

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN DIFERENȚIAT DERIVAT DIN EPITELIUL FOLICULAR DEFINIȚIE ȘI GENERALITĂȚI Cancerele tiroidiene au genetică, histogeneză și evoluție diferită impunând protocoale și consensuri de management specifice. Cancerele tiroidiene reprezintă aproximativ 1% dintre tumorile maligne și 5% dintre nodulii tiroidieni. Tendința actuală a evoluției prevalenței și incidenței cancerelor tiroidiene este aceea de creștere permanentă. CUPRINS: Ghidul de consens adaptat pentru România va urmări următoarele obiective diagnostice și terapeutice (în conformitate cu Consensul European 2006): A. diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidieni B. tratamentul chirurgical C. încadrarea cazului în sistemul TNM și/sau în alte clasificări cu caracter prognostic D. administrarea de iod radioactiv după tratamentul chirurgical E. urmărirea cazului: determinarea tiroglobulinei, a anticorpilor antitiroglobulină și ultrasonografia cervicală (pentru recidive locale și metastaze ganglionare) F. protocoale de urmărire pe termen lung și pe termen scurt G. Tratamentul recidivelor locale, regionale și a metastazelor la distanță. A. Diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidieni maligni Evaluarea prechirurgicală a nodulilor tiroidieni este primul pas în managementul oricărui cancer tiroidian. În funcție de metoda de detecție utilizată prevalența nodulilor tiroidieni este de 30-50% din populație. Circa 5% din nodulii tiroidieni nefuncționali sunt carcinomatoși. Criterii de diagnostic pozitiv a carcinomului tiroidian diferențiat (din epiteliul folicular): 1. Clinică Date anamnestice și clinice care sugerează malignitatea sunt: istoric familial de cancer tiroidian, expunerea la iradiere externă în copilărie, evoluție rapidă, consistența dură și margini neregulate, prezența adenopatiei ipsilaterale, îngroșarea vocii, fixarea nodulului la structurile adiacente. Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește riscul de malignitate între nodulii hipofuncționali solitari și cei din gușile polinodulare. 2. Analize sangvine: Tireotrop (TSH) seric, tiroxina (T4) și/sau tiroxina liberă (FT4), triiodotironina (T3) și/sau triiodotironina libera (FT3): stabilesc diagnosticului de eutiroidie, hipo - sau hipertiroidie și permit detectarea și excluderea din procedura de diagnostic a malignității a nodulilor hiperfuncționali. Nu este utilă determinarea preoperatorie tireoglobulinei serice. 3. Ecografia tiroidiană trebuie aplicată în toate cazurile în care un nodul tiroidian este descoperit la palpare. Există și noduli nepalpabili sau decelați incidental cu ocazia unor examinări ale zonei cervicale practicate pentru alte obiective. Criterii ecografice sugestive de malignitate sunt: hipoechogenitatea nodulului, absența haloului periferic, margini neregulate, vascularizație intrinsecă abundentă, microcalcificări, adenopatie regională. Examinarea atentă ultrasonografică a grupelor ganglionare se impune dat fiind faptul că 50% dintre cancerele papilare au metastaze ganglionare la momentul diagnosticului. 4. Scintigrafia tiroidiană cu trasori iodați are în prezent indicații limitate. Se indică numai la pacienți cu TSH supresat, pentru a preciza hiperfuncționalitatea unor noduli tiroidieni ("calzi"), care de regulă exclude caracterul malign al acestor noduli. Este indicată de asemenea în acele guși plurinodulare în care nivelul TSH seric este supresat (mult scăzut), deoarece indică zonele cu noduli hiperfuncționali ("calzi"). Carcinomul tiroidian se detectează de regulă în nodulii necaptanți de trasori iodați (noduli "reci"). 5. Citologia tiroidei prin puncție-biopsie cu ac subțire (FNAB= fine needle aspiration biopsy) a nodulilor tiroidieni este explorarea standard pentru diagnosticul citologic al cancerului tiroidian. FNAB se va aplica: - în toți nodulii solitari care depășesc 1 cm diametru (macronoduli), cu excepția celor care s-au dovedit a fi hiperfuncționali (TSH supresat sau scintigrafic) - în nodulul dominant al gușilor plurinodulare (dacă este "rece") și în nodulii suspecți de malignitate - în acei micronoduli ≤ 1 cm care au elemente de malignitate definite prin istoric de iradiere cervicală sau ecografie sugestivă (micronodulii tiroidieni au risc redus de morbiditate chiar dacă sunt maligni). Acuratețea investigației depinde de cantitatea recoltării și experiența citologului. Când aspectul FNAB este pozitiv pentru malignitate se va practica tiroidectomie totală sau cvasitotală. În alte cazuri examenul citologic este incert, de suspiciune, de exemplu hiperplazie de celule foliculare. Aceasta implică determinarea TSH seric pentru a exclude un țesut hiperfuncțional dacă Tsh-ul este supresat. Nu există un marker imunohistochimic de malignitate pentru carcinomul folicular, și nici pentru alte variante de carcinom derivate din epiteliul folicular tiroidian. De aceea, în caz de suspiciune, se recomandă o perioadă de expectativă minimă și un examen histopatologic pe piese prelevate prin lobectomie pentru noduli solitari suspecți, și tiroidectomie subtotală pentru guși plurinodulare suspecte de malignitate (Fig. 1.) Uneori FNAB nu poate da nici un rezultat, deoarece materialul prelevat este inadecvat pentru o citologie corectă, ceea ce implică repetarea puncției. FNAB se efectuează și în ganglionii limfatici regionali identificați ecografic. Dacă sunt accesibili puncției, aceasta se practică și în plus se dozează tiroglobulina în lichidul rezultat din spălarea acului cu care s-a efectuat puncția. Prezența tiroglobulinei indică prezența de celule cu origine tiroidiană, deci metastaze ganglionare. Pentru unitățile sanitare care nu dispun de abilitățile necesare evaluării citologice a nodulilor tiroidieni, se recomandă trimiterea pacienților cu noduli suspecți centrelor de endocrinologie nominalizate în programul național pentru profilaxia bolilor endocrine, care au experiență în domeniu. 6. Imagistica prin tomografie computerizată (CT) cervicală, rezonanță magnetică nucleară (RMN), tomografie cu emisie de pozitroni (PET scan) nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele cu extensie extratiroidiană, cu evoluție agresivă locală sau suspiciunea de metastaze la distanță. 7. Laringo-traheoscopia și endoscopia esofagiană nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele agresive cu invazie extratiroidiană. 8. Radiologia convențională, în primul rând pulmonară sau osoasă poate localiza metastazele la distanță. Dacă s-au făcut explorări imagistice folosind substanțe de contrast iodate, toate explorările scintigrafice și tratamentul cu radioiod trebuie amânate pentru 3 luni. 9. Histologia nodulului tiroidian prelevat chirurgical este standardul de aur al diagnosticului pozitiv de carcinom tiroidian originar din epiteliul folicular tiroidian, fie carcinom diferențiat (papilar sau folicular, 2 tipuri cu biologie tumorală diferită), fie carcinom nediferențiat tiroidian (anaplastic). Tot histologia este standardul de aur pentru diagnosticul diferențial cu adenoamele tiroidiene benigne sau cu alte tipuri de tumori maligne: carcinomul medular tiroidian, cu limfoamele tiroidiene, etc. Pentru unele leziuni maligne primare tiroidiene, dar nu pentru carcinoamele tiroidiene diferențiate, există markeri imunohistochimici specifici (de exemplu pentru limfoame). Fig. 1. ALGORITM DE DEPISTARE A NODULILOR TIROIDIENI MALIGNI ┌─────────────────────────────────────┐ │Nodul tiroidian unic/noduli multiplii│ └─────────────────┬───────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────┐ │Anamneza, examen obiectiv tiroidian și cervical│ └───────────────────────────────────────────────┘ ┌────────────────────────────────────────────────────┐ │Ecografie

TSH, FT4, FT3, ATPO │ │Nodul solid/mixt

Calcitonina │ │ │ │ │ ┌───────┴────────┐ ┌──────┴────────┐ │ │ │ │ ┌───────────────┐┌───────────────────┐ ┌──────────┐ ┌──────────────────┐ │Diametru < 1 cm││Diametru ≥ 1 cm sau│ │TSH normal│ │ TSH supresat sau │ │ Nesuspect ││≤ 1 cm, dar suspect│ └─────┬────┘ │gușă multinodulară│ └─────────┬─────────┘ │ └─────────┬────────┘ │ │ │ │ ▼ └────────┬────────┘ ┌────────┴──────────────┐ ┌───────────┐ │ │Scintigrafie tiroidiană│ │Expectativă│ ▼ └────────┬──────────────┘ └───────────┘ ┌────────────────────────────┐ ┌───────┴────┐ ▲ │Puncție tiroidiană cu ac fin│◄──│Nodul "rece"│ │ └──────────────┬─────────────┘ └────────────┘ │ │ │ ┌────────────────┼─────────────┐ │ │ │ │ │ ┌──────┐ ┌────────────┴─────────┐ ┌──────┐ ┌─────────┐ │ │Benign│ │ Suspect sau neoplasm │ │Malign│───►│Chirurgie│ │ └──┬───┘ │

folicular │ └──────┘ └─────────┘ └────────┘ └────────────┬─────────┘ ↓ ┌─────────────────────────────────┐ │Supraveghere și examen histologic│ └─────────────────────────────────┘

Criterii pentru diagnosticul diferențial: 1. Calcitonina serică crescută este un marker seric pentru carcinomul medular tiroidian (CMT). Concentrații înalte pot apare și în alte câteva circumstanțe: insuficiența renală cronică, hipergastrinemia, alte tumori neuroendocrine. Aplicarea de rutină a determinării calcitoninei la toți nodulii tiroidieni poate descoperi un CMT la 1/200-1/300 din nodulii tiroidieni. 2. Anticorpii antiperoxidază tiroidiană (ATPO) sunt utili pentru diagnosticul de tiroidită, dar nu certifică natura nodulului tiroidian. Diagnosticul pozitiv devine de certitudine după efectuarea examenului histopatologic. El va preciza stadializarea carcinoamelor tiroidiene, pe baza criteriilor TNM editia 6 (vezi Tabelul 1.) Tabel 1. Clasificarea TNM a carcinomului tiroidian al epiteliului follicular (ediția 6)

a 6-a ediție

T0-fără semne ale tumorii primare

T1-tumoră cu diametrul cel mai mare ≤ 2 cm, limitată la tiroidă

(în plus la ediția a 6-a: T1a tumora ≤ 1 cm, T1b tumora mai mare de 1cm, dar

mai mică de 2 cm)

T2-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 2 cm, dar nu mai mare de 4 cm,

limitată la tiroidă

T3-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 4 cm, limitată la tiroidă sau orice

tumoră cu extensie minima extratiroidiană (e.g. extensie în muschiul sterno

cleidomastoidian sau în țesuturile moi peritiroidiene)

T4-exclus

T4a-tumoră de orice dimensiune extinsă dincolo de capsula tiroidiană, invadând

țesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul sau nervul laringeal

recurent

T4b-tumoră invadând fascia prevertebrală sau cuprinzând artera carotidă sau

vasele mediastinale.

Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate tumori T4

T4a-carcinom anaplazic intratiroidian- rezecabil chirurgical

T4b-carcinom anaplazic extratiroidian-nerezecabil chirurgical

Nodulii regionali sunt nodulii din compartimentul central, cervicali laterali

și cei din mediastinul superior.

Nx-nodulii limfatici nu pot fi evaluați

N0-fără metastaze în nodulii limfatici

N1-metastaze în nodulii limfatici regionali

N1a-metastaze la nivelul VI (nodulii limfatici pretraheali, paratraheali și

prelaringeeni/Delphian)

N1b- metastaze în nodulul/nodulii cervicali bilateral, mijlocii sau

controlateral sau nodulii din mediastinul superior

Metastazele la distanță

Mx-metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0-fără metastaze la distanță

M1-cu metastaze la distanță

Gruparea pe stadii este recomandată pentru carcinoamele papilare, foliculare,

medulare sau nediferențiate (anaplazice)

Papilar sau folicular sub 45 de ani

Stadiul I

orice T

orice N

M0

Stadiul II

orice T

orice N

M1

Papilar sau folicular 45 ani

Stadiul I

T1

N0

M0

Stadiul II

T2

N0

M0

Stadiul III cuprinde tumori cu extensie extratiroidiană minimă.

Stadiul III

T3

N0

M0

T1

N1a

M0

T2

N1a

M0

T3

N1a

M0

Stadiul IVA include tumori de orice dimensiune extinse dincolo de capsula

tiroidiană invadând țesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul

sau nervul laringian recurent. Stadiul IVB include tumori care au invadat

fascia prevertebrală, artera carotidă sau vasele mediastinale. Stadiul IVC

include tumori avansate cu metastaze la distanță.

Stadiul IVA

T4a

N0

M0

T4a

N1a

M0

T1

N1b

M0

T2

N1b

M0

T3

N1b

M0

T4a

N1b

M0

Stadiul IVB

T4b

orice N

M0

Stadiul IVC

orice T

orice N

M1

Protocol de tratament Obiective: 1. înlăturarea masei tumorale primare (terapia primară); 2. prevenirea recidivelor și metastazării (terapia supresivă a TSH); 3. terapie recidive/metastaze; 4. corectarea hipotiroidiei iatrogene. Metode: 1. chirurgicale; 2. radioiodoterapia ablativă; 3. medicamentos: terapia supresivă cu levothyroxină. 1) Tratamentul chirurgical A. Indicații: Intervenția trebuie practicată de o echipă de chirurgi cu experiență în patologia malignă a tiroidei. În toate cazurile de cancer tiroidian se va practica de la început tiroidectomie totală sau subtotală. Excepții: carcinoamele bine diferențiate cu diametrul < 1 cm unde se practică lobectomie. La subiecții cu tumori mari, invazive, cu invazie peritiroidiană sau vasculară care nu au suferit de la început tiroidectomie totală se va interveni pentru totalizare pentru a permite un tratament eficient cu iod radioactiv. Pentru carcinoamele cu diametru între 10-20 mm care nu au fost supuse tiroidectomiei totale, decizia pentru reintervenție se va lua de comun acord cu pacientul care va fi informat asupra raportului risc/beneficiu. Disecția ganglionilor limfatici orientată asupra principalelor compartimente potențial invadate se va practica atunci când există date ecografice sau intraoperatorii de invazie. Disecția ganglionară "în bloc" cu caracter profilactic are indicație controversată, dar permite o mai corectă stadializare a afecțiunii și orientarea terapiei ulterioare. În rarele cazuri de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază de la traheostomie la proceduri complexe laringotraheale și esofagiene, funcție de starea bolnavului. Copiilor și adolescenților li se aplică același plan terapeutic chirurgical. B. Complicațiile tratamentului chirurgical pentru cancerul tiroidian 1. Pareza nervului laringian are o incidență de 2% funcție de experiența chirurgului și gradul extensiei locale. Pareza unilaterală sau bilaterală de recurent reduce calitatea vieții prin modificarea vocii, dar poate beneficia de intervenții corectoare. 2. Hipoparatiroidismul. După tiroidectomia totală cu sau fără autotransplantarea paratiroidei, hipocalcemia apare în 1/3 din cazuri, dar persistă peste 3 luni la sub 2% din cazuri. Atunci când hipocalcemia o impune se va aplica suplimentare cu calciu și vitamina D. C. Stadializarea postchirurgicală (vezi Tabelul 1) Stadializarea postchirurgicală permite calcularea riscului de recurență, de mortalitate prin boală și planificarea ulterioară a tratamentului. Stadializarea ține cont de vârsta subiectului, extensia locală și prezența metastazelor ganglionare sau la distanță. Cea mai utilizată este stadializarea TNM a American Joint Comittee on Cancer/International Union Against Cancer TNM Staging System (anexa 1). În raport cu această stadializare pacienții cu cancer tiroidian diferențiat se împart în trei grupe de risc în momentul tratamentului inițial: - risc crescut: orice T3 sau T4 sau orice T, N1 sau orice M1. - risc foarte scăzut T1 (≤ 1 cm)NoMo, fără extensie extracapsulară - risc scăzut T1 (>1 cm)NoMo sau T2NoMo sau T1NoMo multifocal În absența disecției ganglionilor limfatici, pacientul este notat Nx, iar înainte de operație Tx. Vârsta peste 45 ani este un factor de prognostic independent. 2) Ablația cu iod radioactiv după tratamentul chirurgical Scopul este distrugerea oricărui rest de țesut tiroidian post tiroidectomie prin administrare de iod radioactiv. Indicații: Ablația cu [131]I se aplică postoperator în funcție de grupa de risc în care se încadrează subiectul. Grupul cu risc crescut:

a) carcinom restant documentat (chirurgie incompletă)

b) rezecție completă, dar risc mare pentru recidivă deoarece tumora s-a extins extracapsular (stadiul T3 sau T4) sau există metastaze ganglionare locoregionale;

c) metastaze la distanță prezente.

Se administrează doze mari de iod 131 (≥ 3,7 GBq =100 mCi), după oprirea terapiei cu hormoni tiroidieni pe o perioadă lungă (TSH recombinant nu a fost aprobat pentru aceste situații) - recomandare tip A; Grupul cu risc foarte mic: microcarcinoame (≤ 1 cm) unifocale, fără extensie extracapsulară și fără metastaze ganglionare (clasa T1 ≤ 1 cm N0M0), carcinoame rezecate complet, carcinoame cu histologie favorabilă. Nu se administrează [131]I deoarece nu există beneficii - recomandare tip A; Grupul cu risc scăzut: toți ceilalți pacienți. Spre exemplu: tiroidectomie incompletă, sau tiroidectomie fără disecție ganglionară, sau pacient tânăr (sub 18 ani), sau tumoră relativ mică (clasa T1 > 1 cm, T2, N0, M0), tumoră mică cu histologie nefavorabilă (carcinom papilar cu celule înalte, cu celule columnare, difuz sclerozant sau carcinom folicular larg invaziv sau slab diferențiat) sau carcinoame multifocale. Nu există consens pentru aceste situații. Fiecare endocrinolog sau oncolog decide în funcție de situația clinică și experiența proprie, fie să administreze iod 131 (în doze mari: ≥ 3,7 GBq sau mici 1,1 GBq ≡ 30 mCi, cu sau fără utilizarea rhTSH), fie să nu administreze. Tehnica administrării iodului radioactiv Decizia pentru administrare se va lua de către o echipă formată din endocrinolog și specialistul în medicină nucleară. Va exista o asistentă medicală specializată. Pacientul va fi informat în detaliu (de preferință și în scris) asupra motivului administrării, efectelor secundare, procedurii, radioprotecției. Recomandări pentru aplicarea procedurii de radioiodoterapie: - se efectuează numai în spitale cu unități nucleare adecvat echipate. În prezent în Instit. Național de Endocrinologie București, Instit. Național de Oncologie București, Instit. de Oncologie Cluj Napoca. - ablația eficientă se realizează numai cu condiția unei bune stimulări prin TSH. Nivelul TSH determinat înainte de ablație trebuie să fie ≥ 30 mUI/l - creșterea TSH peste acest prag stabilit empiric se poate realiza pe mai multe căi: ● întreruperea terapiei cu levotiroxină timp de 4-5 săptămâni ● administrarea de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant), fără a se opri terapia cu levotiroxină. Pacientul va primi 0,9 mg rhTSH 2 zile consecutiv și va primi iod radioactiv la 24 ore după a doua injecție. Se recomandă de către EMEA (European Medicine Agency) pentru cancerele tiroidiene cu risc scăzut și la subiecții care nu tolerează oprirea tratamentului cu tiroxină ● pacientul poate fi trecut de pe tratament cu levotiroxină pe triiodotironină, timp de 3 săptămâni, după care triiodotironina se oprește pentru 2 săptămâni. Această variantă va reduce durata și efectele hipotiroidiei (se poate realiza doar dacă centrele nominalizate mai sus fac un import propriu de triiodotironina). - scintigrafia cu scop diagnostic (simplă sau a întregului corp) înainte de radioiodoterapie trebuie evitată și înlocuită cu efectuarea "scintigramei corp întregului corp" (whole body scan, WBS) la 3-5 zile după administrarea dozei de [131]I de ablație. WBS este utilă înainte de ablație - [131]I, cu scop diagnostic, dacă nu suntem siguri cât de completă a fost tiroidectomia; în acest caz vom folosi doze mici de [131]I respectiv 3,7 MBq ≡ 100 microCi pentru a nu produce un fenomen de umbrire ("stunning"). Resturi mari de țesut tiroidian impun reintervenția chirurgicală sau asocierea corticoterapiei pentru a evita tiroidita de iradiere. - tiroglobulina (Tg) serică se va măsura imediat înainte de administrarea dozei de ablație [131]I în caz de întrerupere a tratamentului cu tiroxină sau în a treia zi după a doua administrare de rhTSH. Un nivel scăzut de Tg indică un prognostic favorabil. - sarcina trebuie exclusă înainte de administrarea de [131]I - dieta va avea un conținut cât mai redus de iod 3 săptamăni înainte de administrarea de iod radioactiv. Excesul de iod trebuie evitat. În caz de contaminare cu produse iodate (exemplu medii de contrast utilizate în imagistică) procedura se amână pentru 3 luni - scintigrama de corp întreg efectuată la 3-5 zile după doza de ablație demonstrează o intervenție eficientă și ablație de succes dacă doza reținută este < 2% din cea administrată - înainte de externarea pacientului se va măsura retenția de iod radioactiv și nivelul de radiații externe conform normelor de radioprotecție în vigoare - pacientul va relua tratamentul substitutiv cu levotiroxină în a doua sau a treia zi de la administrarea [131]I. Efecte secundare ale iodului radioactiv Efecte precoce - tiroidita de iradiere - gluco-corticoizi - grețuri, vărsături - sialodenita - expunerea vezicii urinare la I131 poate fi redusă prin hidratare intensă - hipospermia este tranzitorie la subiecții la care se anticipează multiple doze de I131 se propune crioprezervarea spermei sau concepția la 4 luni după ultima doză - la femei concepția poate avea loc la minim 6 luni după ultima doză de I131. Există un risc puțin mai crescut de avort. Efecte tardive - la doze de I131 de peste 600 mCi este riscul de leucemie și cancere secundare - la subiecții cu metastaze pulmonare tratamentul cu I131 poate induce fibroză. 3) Tratamentul de supresie pentru TSH Rațiunea administrării este dublă: corecția hipotiroidismului și inhibiția creșterii celulelor tumorale dependentă de TSH prin reducere TSH ≤ 0,1 mUI/L. La subiecții considerați a fi în remisiune completă, supresia nu este necesară și poate fi înlocuită cu doze de substituție. Levotiroxina (LT4) este medicamentul de elecție; nu se recomandă triiodotironina în tratamentul de lungă durată al cancerului tiroidian. Doza inițială de LT4 administrată trebuie să supreseze TSH ≤ 0,1 mUI/l. Dozarea TSH se face la cel mult 3 luni după inițierea tratamentului supresiv și se ajustează cu 25 æg/zi până la atingerea dozei supresive menționate, cu monitorizarea TSH seric la interval de 3 luni. Ulterior, controlul se face la 6-12 luni. Administrarea LT4 se face în doză de unică, dimineața, cu 30 minute înainte de micul dejun. Tratamentul supresiv cu LT4 este obligatoriu în următoarele situații: celule canceroase persistente (indicate de tiroglobulina serică dozabilă, chiar dacă WBS este negativ); la subiecții cu risc înalt (supresia se menține 3-5 ani, chiar dacă sunt în remisie). La subiecții cu risc scăzut doza supresivă se poate reduce la doza substitutivă cu menținerea TSH între 0,5-1 mUI/l. Dat fiind riscul complicațiilor cardiace, tratamentul supresiv nu va putea fi aplicat la subiecții cu afectare cardiacă cunoscută. La femeile gravide doza de LT4 se va adapta în funcție de nivelul TSH fiind menținut în jur de 0,1 mUI/l la femeile cu risc înalt de recurență și/sau boală persistentă. 4) Radioterapia prin iradiere externă supravoltată Pentru zonele reziduale microscopice se administrează 50-60 Gy la nivelul gâtului și mediastinului superior (25-30 ședințe). În tumorile mari se pot administra inițial 5-10 Gy ca tratament inițial sau în recurențe de mari dimensiuni care nu captează iodul. Radioterapia se mai poate administra pentru metastazele osoase sau cerebrale. Efecte secundare: risc de mielopatie de iradiere. 5) Chimioterapia citotoxică Se adresează cazurilor care nu pot fi controlate prin metode anunțate anterior. Chimioterapia citotoxică convențională nu are nici un rol în schemele uzuale de tratament ale cancerului tiroidian papilar sau folicular. În cancerele progresive necontrolate de chirurgie și 131I, se poate aplica, dar răspunsul este foarte slab. S-au administrat: doxorubicină sau asociația doxorubicină-cisplatină, dar cu rezultate modeste și fără prelungirea supraviețuirii. Indicatori de eficiență a tratamentului. 1. Examenul clinic 2. Echografia cervicală Examinarea fizică se face prin palparea sistematică a lanțurilor ganglionare. Identificarea ecografică a unui ganglion cu diametrul ≥ 5 mm sugerează puncția FNAB și detectarea tiroglobulinei în fluidul aspirat. 3. Tiroglobulina serică Este un marker specific pentru prezența țesutului tiroidian. Metoda de dozare optimă este IRMA (limita de sensibilitate < 0,1 ng/ml). Dozarea tiroglobulinei se poate practica sub stimulare cu TSH (după oprirea terapiei cu hormoni tiroidieni) sau în timpul supresiei/substituției cu tiroxină. Prezența anticorpilor anti Tg interferă dozarea, producând rezultate fals negative. Acești anticorpi antiTg odată apăruți dispar abia în 2-3 ani de la remisiunea completă a bolii. La subiecții în remisiune totală (după tiroidectomie și radioiodoterapie) nivelul Tg trebuie să fie nedetectabil. Reapariția Tg dozabile este semn de recidivă. Tg serică rămâne detectabilă câteva luni după tiroidectomie sau radioiodoterapie. De aceea, Tg se determină cel mai devreme după 3 luni de la tiroidectomie și radioiodoterapie. Managementul subiecților cu tiroglobulină prezentă și scintigramă cu [131]I negativă. Dacă nivelul Tg serice depășește un prag, se administrează o doză terapeutică de 131I și se repetă WBS la 3-5 zile după administrare. Ulterior Tg serică poate rămâne detectabilă un timp lung, de câteva luni. În acest interval se pot folosi alte proceduri imagistice pentru a detecta resturi carcinomatoase persistente (de exemplu CT, RMN, PET-FDG). Pacienții cu anticorpi anti Tg prezenți la care tiroglobulina nu este detectabilă vor fi monitorizați prin ecografie cervicală și doze diagnostice de iod radioactiv pentru WBS sau CT, RMN, PET-FDG pentru metastaze. 4. Scintigramei de corp întreg (WBS) Se practică după administrarea de iod radioactiv la pacienți cu TSH crescut datorită opririi tratamentului cu hormoni tiroidieni sau datorită administrării de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant). WBS se practică la 2-3 zile în condițiile unui nivel al TSH > 30 mUI/l și respectând o tehnică riguroasă de scanare. Dozele mai mari de iod radioactiv au mai multe șanse de a detecta recidivele sau metastazele. Pacienți cu boală reziduală au întotdeauna nivelul Tg serice detectabil. De aceea, în prezent, definirea cea mai corectă a unei ablații de succes se face prin două rezultate asociate: Tg serică nedetectabilă deși nivelul TSH este înalt, asociat cu ecografia cervicală normală. 5. Stimularea cu TSH crește producția de Tg din celulele tiroidiene reziduale. Un nivel înalt de TSH (peste 30 mUI/l) se obține prin cele 2 metode amintite anterior. 6. Alte proceduri imagistice: CT cervical și pulmonar și RMN osos și cerebral pot detecta metastaze. Scintigrafia osoasă are sensibilitate redusă. PET cu fluorodezoxiglucoză scan este rar indicată pentru acești pacienți, de regulă când captarea iodului este negativă, iar Tg serică este înaltă. Intervale de urmărire după tratamentul inițial ALGORITMUL DE URMĂRIRE POST TRATAMENT INIȚIAL este prezentat în figura următoare ┌────────────────────────────────────────────┐ │Tiroidectomie totală, ablație cu I131 și WBS│ └─────────────────────┬──────────────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────────────────────────┐ │ 3 luni: TSH, FT4 (FT3), Tg sub LT4 │ └─────────────────────┬──────────────────────┘ │ │ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │6-12 luni. Dozare Tg sub terapie supresivă LT4 ± │ │

rhTSH. │ └───────────────────────┬─────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌──────────────────────┐ ┌─────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Tg nedetect. Fără alte│ │ Tg detectabilă sub │ │ Tg detectabilă peste │ │

anomalii │ │

limita metodei │ │

limita │ └───────────┬──────────┘ │ Fără alte anomalii │ │

Fără alte anomalii │ │ └──────────┬──────────┘ └───────────┬──────────┘ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌──────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Reducerea dozei de │ │ Repetarea dozării Tg │ │

Se oprește T4. │ │ LT4. Evaluare anuală │ │sub rhTSH la intervale│ │ Tratament cu doză │ │

eco, TSH, FT4, Tg │ │

de peste un an │ │ mare de I131 și WBS │ └──────────────────────┘ └──────────┬───────────┘ │după doza terapeutică │ │ └──────────────────────┘ │ ▲ ▼ │ ┌────────────────────────┐ │ │

Tg redusă dar încă │ │ │detectabilă. Continuarea│ │ │ terapiei supresive. │ │ ┌──────────────────┐ │

Retestare anuală │ ┌─────────┴─────────┐ │

Tiroglobulina │ └────────────────────────┘ │

Tiroglobulina │ │

nedetectabilă │ │

crescută │ └──────────────────┘ └───────────────────┘

Managementul subiecților cu boală recurentă sau metastatică ● Pentru recidive locale sau generale: reintervenție chirurgicală, radioiodoterapie [131]I, dacă ablația completă e imposibilă - radioterapie externă supravoltată. ● Pentru metastaze la distanță: - pulmonare - captante pe 131I - 3,7-7,7 GBq (100-200 mCi) la fiecare 4-8 luni în primii 2 ani apoi la intervale mai mari - monitorizare internă prin WBS și tiroglobulină - nu există doze maxime cumulative stabilite pentru acest tratament - asocierea cu litium utilă pentru facilitatea acumulării și retenției iodului radioactiv - osoase. Se tratează chirurgical, cu administrare de iod radioactiv dacă sunt captante. Alte posibilități: iradiere externă, bisfosfonați. - cerebrale - rezecție chirurgicală - iradiere externă dacă nu captează iodul. Terapia cancerului tiroidian nediferențiat - anaplastic Este derivat din epiteliul folicular, probabil după a lungă perioadă de evoluția a unei forme diferențiate care pierde capacitatea de a capta iodul și de a răspunde la supresia cu tioxină, conservând numai capacitatea de proliferare și invazie. Cea mai mare parte din cazuri au deja metastaze la momentul diagnosticului Tratamentele sunt în cea mai mare a cazurilor paleative: Radioterapia externa> 3600 cGy Chimioterapia: scheme terapeutice - cisplatină 40 mg/m2

etoposide 60 mg/m2

peplomicina 5 mg cu administrare înainte de radioterapie - doxorubicină 60 mg/m2

cisplatina 90 mg/m2

bleomicina și flurouracil administrate înainte de aplicarea radioterapiei externe - doxorubicină

paclitaxel Terapiile de avangardă sunt: - terapia genică pentru introducerea genei NIS sau a geensei supresoare p53 - terapia de țintire a anumitor gene, enzime sau receptori implicați în dezvoltare tumorii: inhibitori de protează, inhibitorii de receptor pentru VEGF Acțiuni care trebuie să rezulte din aplicarea Consensului European 1. Devine obligatoriu pentru toți endocrinologii din teritoriu să urmeze un curs de echografie endocrină (competență) și un curs practic de efectuare a puncției tiroidiene cu ac subțire. În cazul absenței acestor abilități consilierea practicienilor de a orienta bolnavii în centre spitalizate și renunțarea la conduita frecvent întâlnita de expectativă, și terapie cu hormoni tiroidieni 2. Dezvoltarea de noi centre pentru administrarea de iod radioactiv care ar putea fi utile atât pentru subiecții cu cancer tiroidian cât și pentru cei cu tirotoxicoze sau guși nodulare compresive 3. Procurarea pentru toate centrele de hrTSH 4. Procurarea constantă de kit-uri IRMA de ultimă generație și stabilirea limitelor de vârf ale metodei 5. Redactarea prospectivă și retrospectivă a registrului național de cancer tiroidian 6. Finanțarea unui sistem de PC care să permită legătura constantă dintre centrele de endocrinologie - medicii endocrinologi din teritoriu și pacienți pentru asigurarea unei monitorizări corecte Acest proiect este realizat prin adaptarea pentru România a ghidului Societății Europene de Endocrinologie: Consensus Statement: European Consensus for the Management of Patients with Differential Thyroid Carcinoma of the Follicular Epithelium. European Journal of Endocrinology, 2006, 154: 787-803

Anexa 6

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN MEDULAR Introducere Cancerul medular reprezintă 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evoluția acestora poate oscila între forme lente care evoluează mulți ani până la forme agresive cu mortalitate mare. 80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datorează unei unități gene-like a protooncogenei ret. Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple NEM tip 2 A sau 2 B. CMT este o neoplazie a celulelor "C" secretante de calcitonină originare din creasta neurală. Definiția 1: prezența CMT Feo și HPTH asociate mutației gene-like pt ret. Pentru cei cu o singură manifestare se impune identificarea bolii la anți membri ai familiei. Mutație 609, 611, 618, 620, 634. Definiția 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A în care MTC este singura manifestare (se va demonstra absența Feo, HPTH în 2 sau mai multe generații) sau prezența mutației ret pentru FMTC în familie. Mutații 609, 611, 618, 620, 768, 804. Definiția 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malignă a buzelor și intestinului, are mutația ret. MEN 2 b este cea mai agresivă formă de MEN concretizată prin apariția bolii la vârste tinere. 50% au mutații "de novo". Vârsta medie de apariție a CMT este 10 ani. Cea mai frecventă mutație 918 (scan 16) 95%, rar mutație 883. Diagnostic Afecțiunea sporadică apare în decadele 5-6 ale vieții sub forma unui nodul tiroidian solitar în formele sporadice, uneori multiplu în formule ereditare. Localizare lor este frecvent posterioară generând fenomene de compresiune - disfonie, disfagie, dispnee. adenopatiile sunt prezente la 35-50%. Calcitonina produsă de tumoră poate produce flush-uri și pierdere în greutate. Membrii familiei subiecților cu mutație ret au șanse de 50% de a dezvolta neoplazia. Dacă poartă mutația șansa de 100% de a dezvolta boala în cursul vieții. Boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal și cu localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidență nodulul și prezența adenopatiilor. Diagnosticul se stabilește frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal și absența celulelor foliculare. Este utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului de puncție sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat. Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme și depozite de amiloid în stromă. Hiperplazia celulelor "C" se definește prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C pe câmpul microscopic. Determinarea calcitoninei este utilă. În majoritatea cazurilor depășește 100 pg/ml și se corelează cu volumul tumoral. La o calcitonină peste 40-50 pg/ml se poate aștepta prezența metastazelor ganglionare. Metastazele la distanță sunt asociate cu creștere a calcitoninei de peste 150 pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml. Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv în peste 50% dintre subiecți. CMT familial 20% din cazuri sunt ereditare. În MEN 2 A CMT este în 95% din cazuri multifocal și bilateral. Apariția bolii este la adultul tânăr. Feocromocitomul apare în 50% din cazuri. Este multifocal și asociat cu hiperplazia medularei. Diagnosticul de feocromocitom se stabilește prin determinarea: - metanefrinelor plasmatice - metanefrinelor urinare - catecolaminelor urinare. Când feocromocitomul este identificat se apreciază înaintea CMT. HPTH apare în 20-35% din cazuri și poate fi pus în evidență prin determinarea calciului și PTH. HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afectează predominant o suprarenală fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH. Alte asociații cu MEN 2 A: - lichen amigloidosis - boala Hirschprung - mortalitatea în MEN 2 A este dată de CMT. MEN 2 B CMT#100% se dezvoltă în copilărie și este extrem de agresiv și rar sunt curabili. Feocromocitom - 50%. Ganglionaromatoza difuză a buzelor, limbii, pleoapelor și tract intestinal. CMT familial se dezvoltă ca unică entitate. Definiție strictă: nu trebuie să existe feocromocitom și/sau HPTH în > 10 purtători și alți membri ai familiei. Trebuie să fie afectați după 50 de ani. Testarea genetică Ret cr 10q11.2 și codifică un receptor trazinkinaza transmembranar. O singură unitate poate determina transformarea malignă (pentru co ret este o proteinogenă). Mutația apare la > 80% dintre pacienți. Înainte de testarea genetică pacientul trebuie să beneficieze de sfat genetic și detalii asupra riscului și beneficiilor testării. Dacă mutația ret este identificată se trece la sfatul genetic privind ceilalți membri ai familiei. Mutațiile sunt clasificate în trei nivele funcție de agresivitatea CMT care rezultă. Clasificarea TNM pentru CMT T0 - Fără evidența tumorii primare T1 - F ≤ 2 cm limitată la glanda tiroidă T1a ≤ 1 cm, T1b 1-2 cm T2 - T > 2 cm ≤ 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitată la tiroidă T3 - T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice altă tumoră cu invazie minimă În țesutul peritiroidian (ret în țesutul peritiroidian sau nivelul sterno-tiroidian) T4a - tumoră de orice dimensiuni care se extinde în afara tiroidei și încadrează laringele, traheea, esofagul sau recurentul T4b - tumoră care invadează fâșia prevertebrală și/sau vasele mediastinale Ganglioni (N) Ganglionii regionali sunt în compartimentul central, latero-cervical sau în mediastinul superior Nx - ganglionii originali nu pot fi verificați N0 - fără metastaze ganglionare N1 - metastaze în ganglionii regionali N1a - metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal, ganglioni Delfieni) N1b - metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale în mediastinul superior. Metastaze la distanță (M) Mx - nu pot fi verificate M0 - fără metastaze la distanță M1 - metastaze la distanță Stadializare Stadiul I - T1N0M0 Stadiul II - T2N0M0 Stadiul III - T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0 Stadiul IV a - T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0 Stadiul IV b - T4b orice N, M0 Stadiul IV c - orice T, orice N, M1 Riscul de agresivitate a mutațiilor ret Mutații ale ret asociate cu CMT care determină fenotipul mai mult sau mai puțin agresiv al tumorii ATA (American Thyroid Association) ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariția: vârsta tânără, agresivitate înaltă, metastaze precoce, mortalitate crescută ATA Nivel C - coduri 634, CMT agresiv ATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630 ATA Nivel A - coduri 768, 790, 791, 804, 891. Detectarea și tratamentul CMT în MEN 2 și CMT familial înainte de stadiul clinic manifest Rolul testării genetice pentru ret Diagnosticul diferențial între CMT sporadic și cel ereditar Recomandări: Cazuri în care se practică testarea genetică ret: - pacienți cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2 - ganglionaromatoza intestinală - toți cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC și la risc pentru ereditate autosomal dominantă - pacienții cu lichen planus amiloidosis și prurit în zona superioară centrală a spatelui - când mutația ret a fost identificată într-o familie se va afla posibilitatea testării mutației ret pentru toate rudele de gradul 1 și aceasta trebuie efectuată înainte de vârsta recomandată pentru tiroidectomie profilactică ori de câte ori este posibil. Pentru testarea genetică este necesară dotarea cu reactivi și personal specializat a cel puțin unui centru național la care să se poată adresa toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putând fi efectuată în orice centru care dispune de o echipă complexă: endocrinolog - chirurg cu experință în domeniu Chirurgia profilactică Elimină organul potențial afectat înainte ca boala să fie evidentă. Recomandări: Cazuri în care se practică și momentul în care se practică tiroidectomia profilactică. - copii cu mutații de nivel D tiroidectomie cât mai repede posibil, în primul an de viață - copii purtători ai mutației ATA nivel C se va practica tiroidectomie profilactică până la 5 ani - pentru copii purtători ai mutațiilor ATA nivel A și B tiroidectomia se va efectua după 5 ani, bazat pe nivelul bazal și stimulat al calcitoninei, ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puțin agresive și în funcție de preferințele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B de 5 ani - înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea calcitoninei bazale, stimulate și ultrasonografie cervicală - dacă tiroidectomia profilactică este întârziată peste 5 ani se practică anual determinarea calcitoninei bazale și stimulate și ultrasonografie cervicală - la copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie sau calcitonină > 40 pg/ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse și impune evaluare extensivă - tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată și maximă atenție la prezervarea paratiroidelor. Testările genetice se vor efectua cu strictă păstrare a confidențialității și caracterului privat al informației. - la purtătorii mutației ret aflați la vârsta fertilă se va efectua consiliere genetică asupra diagnosticului prenatal sau înainte de implantare - În familiile în care există cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC chiar dacă analiza genetică repetată a ret este negativă se va efectua screening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrine plasmatice, urinare) și HPTH (calciu seric). Screeningul pentru feocromocitom Recomandări: Testarea biochimică pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice, metanefrine plasmatice și urinare) se va practica în următoarele situații: - când există semne ale excesului de catecolamine sau masă suprarenală detectabilă - testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) și de la 20 ani la cei cu MEN 2 A - testarea se va efectua înainte de o sarcină planificată sau cât mai repede posibil pentru o sarcină apărută neplanificat. Screeningul pentru hiperparatiroidism Recomand i: Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total și ionizat (± PTH) se va face de la 8 ani la purtătorii unității ret la coduri 630, 634 și după 20 de ani la cei cu MEN 2 A. Tratamentul HPTH în MEN 2 Se recomandă rezecția tuturor paratiroidelor și implantarea uneia în zona sternocleidomastoidianului sau a antebrațului. Diagnosticul și tratamentul CMT clinic manifest Recomandări: - Detectarea se efectuează prin: - ultrasonografie - puncție cu ac subțire - determinarea calcitoninei și CEA - determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului după puncție - imunohistochimie pentru calcitonină pe frotiurile de puncție - Determinarea de rutină a calcitoninei la toți subiecții cu noduli tiroidieni poate detecta CMT în 0,40% (1/200-1/300) - nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml și stimulat. 100-500 pg/ml identifică subiecții cu MTC - Alte investigații preoperatorii la subiecți cu suspiciune biologică sau citologică de MTC Recomandări: - evaluarea preoperatorie la subiecți cu MTC include: - screening pentru feocromocitom - calcitonina bazală și stimulată - CEA - calciu total, ionizat - testarea pentru ret - la subiecți cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinărilor plasmatice și urinare se va practica CT/RMN suprarenal) - feocromocitomul se va rezeca înainte de intervenția pentru CMT. Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.) Tratamentul CMT diagnosticat Tratament minim - tiroidectomie totală și disecția ganglionilor din compartimentul central al gâtului. Dacă tumora > 1 cm se practică disecția lanțului ganglionar ipsilat. Disecția bilaterală: tumori bilaterale și adenopatii extensive de partea afectată. 90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl în compartimentul central al gâtului. Disecția presupune ridicarea țesuturilor ganglionilor și țesutul celular din compartimentul VI care se întinde de la stern la hioid. Limfadectomia sect.VI impune disecția completă a laringelui pe toată lungimea și disecția paratiroidei. Disecția laterală a gâtului trebuie să țină cont de faptul că metastazele ggl ipsilaterale sunt prezente în 14-80% și cele contralaterale în 19-49%. La tumori peste 1 cm se recomandă de rutină disecția bilaterală a gâtului. Supravegherea postoperatorie - 2-3 luni: calcitonina, CEA Calcitonina nedetectabilă - determinare anuală. Când crește calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare. Prognostic: 75-85% 10 ani Nu au meta - 95,6% Cu meta originale - 75,5% Meta la distanță - 13%. Boala recurentă/persistentă. Calcitonina crescută - recurentă sau metastaze. Se ia în considerație riscul reintervenției. Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi utilă. Beneficiul reintervenției este major cu condiția să nu existe metastaze la distanță. Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan. Iradierea externă la subiecții cu risc înalt reduce riscul recidivelor dar efectul este în dezbatere. Terapia sistemică Chimioterapia convențională (doxorubicină, dacarbazina, capecitobina, 5 fenoruracil). Irinotecan - inhibitor de tropoizameraza 1 17 AA G - inhibitor HSP Inhibitori de tirozenkinază - imatirib mesilat Inhibitori receptor VEGF Ret inhibitor - vandatanib Motesanib difosfat - inhibitor ret Multikinază VEGF, Ret, kit recept. Alte terapii - inhibit. căii P13 K-Akt Ly 294002

ALGORITM 1

DIAGNOSTICUL (I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2 ┌───────────────────────────┐ │

Prezența mutației ret │ │

Tiroida normală │ └────────────┬──────────────┘ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Determinarea calciului, determinarea periodică a calcitoninei în MEN 2 B după │ │ 6 luni și în MEN 2 A sau FMTC după 3 ani. Ultrasonografie periodică la toți │ │

cei cu MEN 2 B și după 3-5 ani la cei cu MEN 2 A sau FMTC │ └─────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────────────────────┐ │Fără meta ganglionare, noduli tiroidieni│ │ < 5 mm, calcitonina < 40 pg │ └──────────────────┬─────────────────────┘ │ │ ┌───────────┴─────────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌──────┐ ┌──────┐ │ Da │ │ Da │ └──┬───┘ └──┬───┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────┐ ┌────────────────┬────────────────┐ │ Mergeți la │ │ │ │ │ algoritm 2 │ ▼ ▼ ▼ └────────────┘ ┌──────────┐ ┌──────────┐ ┌──────────┐ │ MEN 2 B │ │ MEN 2 A │ │ ATA A │ │ ATA - D │ │

FMTC │ │ ATA B │ └────┬─────┘ │ ATA C │ └────┬─────┘ │ └────┬─────┘ │ ▼ │ │ ┌───────┐ │ │ │ 0-1 an│ │ │ └───┬───┘ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────────────┐ ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ │Tiroidectomie totală,│ │ │ │ │ │disecția compartiment│ │Tiroidectomie│ │Tiroidectomie│ │ VI, disecția altor │ │ 5 ani │ │ după 5 ani │ │

compartimente │ │ │ │ │ │ganglionare afectate │ │ │ │ │ └─────────────────────┘ └─────────────┘ └─────────────┘

ALGORITM 2

DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL CMT CLINIC MANIFEST ÎN CADRUL

MEN 2 A ┌────────────────────────────────────────────────────┐ │ Suspiciune MTC, calcitonina crescută, FNB suspectă │ │ │ └──────────────────────────┬─────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌────────────────────────────┐ │

Ultrasonografie pt │ │

metastaze ganglionare, │ │

calcitonină, calciu, │ │ metanefrine, determinarea │ │

ret, CT, RMN adrenal │ │

Feo se apreciază primul. │ └─────────────┬──────────────┘ │ │ ┌───────────────┴───────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────┐ │

N0 │ │

N1 sau │ │calcitonina > 400 pg/ml│ ┌──┤calcitonina > 400 │ │ │ │ │

pg/ml │ └──────┬────────────────┘ │ └──────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │ Tiroidectomie │ │ CT cervical, │ │

Disecția │ │

pulmonar, │ │compartiment VI│ │

hepatic │ │ ganglionar │ └──────┬────────┘ └───────────────┘ │ │ ┌─────────┴─────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌────────────┐ ┌────────────┐ │ M0 sau M1 │ │ Metastaze │ │

minim │ │ extinse │ └──────┬─────┘ └──────┬─────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │

Tiroidectomie │ │Chirurgie paleativă

│ │Disecția tuturor grupelor│ │radioterapie extinsă

│ │ ganglionare sau boala │ │

embolizarea │ │ avansată - chirurgie │ │

metastazelor │ │

paleativă │ └──────────────────────┘ └─────────────────────────┘

ALGORITM 3

EVALUAREA ȘI TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECȚILOR CU

MTC ┌─────────────────────────────┐ │Status post tiroidectomie sau│ │ după găsirea accidentală a │ │

CMT │ └─────────────────────────────┘ ┌─────────────────────────────┐ │ Calcitonină bazală, ACE │ └─────────────┬───────────────┘ │ │ ▼ ┌────────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ ┌───────────────────┐ │Calcitonina < 150 pg/ml │ │Calcitonina > 150 pg/ml │ │ │ │

Ultrasonografie

│ │Tehnici de detecție a │ │

Calcitonina │ │ tehnici de detectie a │ │

metastazei │ │

nedetectabilă │ │

metastazelor │ │ │ │ │ └─────────────────┬──────┘ └──────┬─────────────────┘ └─────────┬─────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────────────────────────┐ ┌───────────────────┐ │Tehnici de detectare a metastazelor│ │ │ │ - CT toracic, gât, ficat │ │ │ │ - MRI pelvis și coloană │ │ │ │ - Scintigrama osoasă │ │ │ └─────────────────────────────┬─────┘ └───────────────────┘ │ ┌────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │M0 sau M1 minim│ │ M1 extinse │ └──┬────────────┘ └─────────┬─────┘ ▼ ▼ ┌────────────────────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐ │ Disecție ganglionară pt formele │ │ │ │extinse local, chirurgie paleativă ±│ │

Chirurgie paleativă │ │

radioterapie externă │ │ │ └────────────────────────────────────┘ └─────────────┬───────────┘ ▼ ┌───────────────────────────┐ │ Radioterapie externă cu │ │ embolizarea metastazelor │ │

Alte terapii │ │ Inhibitori de trozinkinază│ └───────────────────────────┘

Dacă s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonină peste normal, pozitiv pentru ret, istoric de MEN, hipoplazie multifocală de celule C, metastaze la distanță da: se merge la algoritmul 2, nu: se observă sau se totalizează

ALGORITM 4

SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC ┌──────────────────────┐ │ Calcitonina serică │ └──────────┬───────────┘ │ ┌──────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌────────────────────┐ │Status după tiroidectomie│ │

Status după │ │

totală │ │ hemitiroidectomie │ └────────────────┬────────┘ └────────────────────┘ │ ┌──────────┴──────────┐ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐ │Calcitonina detectabilă│ │Calcitonina nedetectabilă│ └─────────────┬─────────┘ └─────┬───────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │Ultrasonografie normală│ │Determinarea calcitoninei la │ │Calcitonina > 150 pg/ml│ │fiecare 6-12 luni apoi anual │ └─────────┬─────────────┘ └─────────────┬───────────────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────┐ ┌───────────────────────┐ │CT toracic, cervical, hepatic│ │ │ │

RMN pelvis și coloană │ │

Calcitonina crește │ │

Scintigrama osoasă │ │ │ └──────────────────┬──────────┘ └────────────┬──────────┘ │ │ ┌──────────┴───────┐ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────────┐ ┌────────────┐ ┌────────────────────────┐ │Boala identificată │ │Boala nu se │ │Reintervenție funcție de│ │ │ │ identifică │ │

extensia bolii │ └────────┬──────────┘ └────────┬───┘ └────────────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │ Ingene pentru │◄──┤

Determinarea periodică a │ │

metastaze │ │ calcitoninei cu calcularea │ │ │ │timpului de dublare a valorii│ └───────┬────────┘ └─────────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────┐ │ Intervenție paleativă │ │funcție de extinderea M│ └───────────────────────┘

Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET și investigații care se efectuează numai în centre universitare sau centre de excelență care trebuie să dispună de investigații citogenetice și hormonale adecvate și de aceea subiecții descoperiți cu această formă de cancer trebuie adresați obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare completă și management. ACȚIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituția națională desemnată pentru coordonarea programului de tumori endocrine trebuie să efectueze detectarea RET și a codonilor afectați. Desemnarea altor centre de genetică moleculară endocrină și alocarea fondurilor necesare reactivilor și formării specialiștilor. Adaptat pentru România după ghidurile: Klaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer. Management Guidelines of the American Thyroid Association and the Americam Thyroid Association Guidelines Task Force, 2009, 6, 566-580 Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H: Curent Management of Medullary Thyroid Cancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547

Anexa 7

GHID DE DIAGNOSTIC ȘI TERAPIE AL NODULILOR TIROIDIENI PENTRU ROMÂNIA Nodulul tiroidian reprezintă o delimitare distinctă a parenchimului tiroidian față de țesutul tiroidian vecin, evidențiată clinic vizual sau prin palpare și/sau ecografic. Expresia clinică poate fi sesizată de pacient sau un cadru medical, în cursul unui examen clinic de rutină al regiunii cervicale. În ultimele 2 decade, utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei pentru evaluarea tiroidei și regiunii cervicale a determinat o creștere dramatică a prevalenței nodulilor tiroidieni clinic nepalpabili, estimată între 20 și 76% în populația generală. Mai mult, 20-48% din pacienții cu un singur nodul tiroidian palpabil au noduli suplimentari la evaluarea ecografică, fapt ce determină actual o epidemie de noduli tiroidieni, cu impact asupra practicii medicale. Nodulii tiroidieni sunt mai frecvenți la persoanele în vârstă, la femei, în zonele de carență de iod și la cei cu istoric de expunere la radiații. Nodulul tiroidian poate apare în cadrul mai multor boli: Benigne 1. Gușa multinodulară 2. Tiroidita Hashimoto 3. Chisturi simple / hemoragice 4. Adenom folicular 5. Tiroidita subacută Maligne 1. Carcinom papilar 2. Carcinom folicular 3. Carcinom cu celule Hurtle 4. Cancer medular 5. Cancer anaplazic 6. Limfom malign primar tiroidian 7. Metastaze tiroidiene ale altor cancere Ghidul de față abordează problema nodulilor tiroidieni benigni, patologia malignă a tiroidei fiind abordată separat. Importanța clinică a nodulilor tiroidieni, în afara unor cazuri rare de simptome compresive locale sau hiperfuncție tiroidiană este necesitatea primară de a exclude prezența leziunilor tiroidiene maligne, care reprezintă circa 5% din toți nodulii tiroidieni, independent de mărime. Datorită prevalenței mari a gușii uni- sau multinodulare, nu este posibil economic și nici necesar să se evalueze toți nodulii, sau majoritatea acestora, după un protocol complet de evaluare morfo-funcțională. De aceea este necesar să dezvoltăm și să urmăm o strategie rezonabilă și cost-eficientă pentru diagnosticul și terapia nodulilor tiroidieni. Criterii de diagnostic Anamneza: momentul apariției/observării acestuia, progresia nodulului până la momentul consultului; nodulii tiroidieni apăruți în copilărie și adolescență au rata de malignitate dublă față de cei apăruți în perioada adultă. Riscul de cancer tiroidian este de asemenea mai mare la bătrâni și la bărbați, aceștia necesitând o evaluare mai atentă. ● Anamneza trebuie să cuprindă următoarele informații (Recomandare C): - Istoric familial de boli tiroidiene - Antecedente de afecțiuni sau iradiere la nivel cervical - Creșterea unei formațiuni cervicale - Disfonia, disfagia sau dispneea - Localizarea, consistența și dimensiunea nodulului - Sensibilitatea sau durerea cervicală - Adenopatia cervicală - Simptome de hipo sau hipertiroidism Simptome: precum senzația de sufocare, disfagia, disfonia, sensibilitatea sau durerea cervicală anterioară pot fi percepute ca fiind legate de tiroidă, însă în cele mai multe cazuri sunt determinate de afecțiuni non-tiroidiene, în context de sindrom anxios. Durerea bruscă se datorează de obicei unei hemoragii apărute într-un chist. Totuși, la pacienții la care apare o creștere rapidă a dimensiunilor unui nodul tiroidian, trebuie întotdeauna luat în discuție un carcinom anaplazic sau un limfom primar malign tiroidian. Semne: În ciuda valorii predictive slabe a palpării și a variațiilor mari intra- și interobservaționale, trebuie întotdeauna efectuată inspecția și palparea atentă a tiroidei, precum și a regiunilor antero- și laterocervicale. Compresia structurilor anatomice vitale de la nivel cervical și toracic superior (traheea și esofagul) apare de obicei la o minoritate de pacienți de vârsta medie sau bătrâni cu istoric de gușa veche multinodulara. Dezvoltarea gușii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parțială a aperturii toracice, ducând uneori la obstrucția circulației venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice brațele deasupra capului, această manevră îngustând și mai mult apertura toracică va duce în câteva minute la distensia venelor jugulare interne și apariția pletorei faciale (semnul Pemberton). Când apar în absența unei guși mari, simptomele de compresie traheala (tuse și disfonie) sugerează o leziune malignă. Pacienții cu o creștere rapidă a unei formațiuni masive solide tiroidiene, asociată cu pareza de corzi vocale trebuie să fie supuși intervenției chirurgicale, chiar dacă rezultatul examenului citologic este benign (Recomandare C). ● Întotdeauna evaluați citologic un nodul solitar, ferm sau dur. Riscul de cancer este similar între un nodul solitar și o gușa multinodulara (Recomandare B) ● Factori care sugerează creșterea riscului de potențial malign - Antecedente de iradiere la nivelul capului și gâtului - AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2 - Vârsta < 20 ani sau > 70 ani - Sexul masculin - Nodul cu dimensiuni în creștere - Nodul ferm sau dur, cu limite rău delimitate la palpare - Adenopatie latero-cervicală - Nodul fixat pe țesuturile adiacente - Disfonie, disfagie, tuse Nodulii tiroidieni pot fi asociați cu hipotiroidism subclinic sau manifest. Hipertiroidismul este sugestiv pentru o leziune benignă pentru ca nodulii autonomi tiroidieni sunt aproape întotdeauna benigni și nu necesită evaluare citologică ulterioară. Gușa toxică polinodulară poate, pe de altă parte, să conțină atât zone hiperfuncționale (benigne), cât și zone "reci" scintigrafic (cu potențial malign), iar nodulii tiroidieni la pacienții cu boala Graves sunt considerați a fi maligni în 9 % din cazuri. Evaluarea paraclinică a nodulului tiroidian include, în ordine, evaluarea imagistică cel mai frecvent prin ecografie tiroidiană, citologia prin puncție-aspirație cu ac fin, scintigrama tiroidiană și teste funcționale tiroidiene. Evaluarea imagistică a tiroidei ● Evaluarea ecografică nu este recomandată (Recomandare C): ca metodă de screening în populația generală; la pacienții cu tiroida normală la palpare și cu risc scăzut pentru cancerul tiroidian. Este recomandată (Recomandare C): pentru pacienții cu risc crescut (AHC de cancer familial tiroidian, MEN2 sau iradiere externă); pentru toți pacienții cu noduli palpabili sau gușă polinodulară; pentru cei cu adenopatie sugestivă pentru o leziune malignă. ● Criteriile de raportare ecografică (Recomandare C): Descrieți poziția, forma, mărimea, marginile, conținutul, ecogenitatea și când este posibil, pattern-ul vascular al nodulului. Identificați nodulul la risc pentru malignitate și încadrați-l într-un scor de risc bazat pe caracteristicile ecografice. Identificați nodulii pentru biopsie prin puncție-aspirație cu ac fin ● Nu indicați puncție-aspirație cu ac fin ghidată ecografic la nodulii < 10 mm dacă nu există caractere ecografice de suspiciune sau elemente anamnestice de risc înalt (Recomandare C) ● Indicați puncție-aspirație cu ac fin ghidată ecografic indiferent de mărimea nodulului la pacienții cu istoric de iradiere cervicală sau AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2 (Recomandare C) ● Puncția-aspirație cu ac fin ghidată ecografic trebuie să se bazeze pe caracteristicile ecografice (Recomandare B) ● Puncția-aspirație cu ac fin ghidată ecografic trebuie efectuată în cazul tuturor nodulilor ≥ 10 mm, cu margini neregulate, cu circulație intranodulară haotică, formă mai mult înaltă decât lată sau microcalcificări (Recomandare B) ● Elementele ecografice sugestive pentru invazia extracapsulară sau metastaze în ganglionii limfatici cervicali reclamă un examen citologic cât mai rapid, indiferent de mărimea nodulilor (Recomandare B) ● În leziunile nodulare complexe, realizați puncția-aspirație cu ac fin ghidată ecografic din componență solidă, înainte de evacuarea componenței fluide a nodulului (Recomandare C) ● Incidentaloamele tiroidiene trebuie urmărite ecografic la 6-12 luni și apoi periodic (Recomandare C) ● RMN și CT nu sunt indicate ca examene de rutină în evaluarea nodulilor tiroidieni (Recomandare C) Puncția-aspirație cu ac fin este pasul următor în evaluarea nodulilor tiroidieni (etapa citopatologică) (Recomandare A) ● Biopsia tiroidiană prin puncție-aspirație cu ac fin este o metodă de încredere și sigură, care face parte integrantă din evaluarea unui nodul tiroidian ● Managementul clinic al nodulilor tiroidieni trebuie să se facă în concordanță cu rezultatele ecografiei și ale puncției-aspirație cu ac fin ● Frotiurile trebuie evaluate de un anatomopatolog specializat în leziunile tiroidiene ● Capcane diagnostice: - Rezultatele fals negative se datorează de obicei unor frotiuri inadecvat recoltate. - Rezultatele fals pozitive se datorează de obicei unor elemente de "suspiciune". - Zonele "gri" ale rapoartelor citologice sunt carcinoamele foliculare, carcinomul cu celule Hurtle și elementele citologice sugestive, dar nu diagnostice pentru carcinomul papilar ● Standardizarea terminologiei va îmbunătăți actul medical. Diagnosticul citologic ar trebuie să se încadreze în una din cele 4 categorii: benign, malign, suspect și nondiagnostic - Inadecvat, necorespunzător, non-diagnostic: frotiuri fără sau cu puține celule - Benign sau negativ: noduli coloizi, tiroidita Hashimoto, chisturi, tiroidite - Suspect sau nedeterminat: rezultat citologic care sugerează o leziune malignă dar nu îndeplinește toate criteriile pentru un diagnostic de certitudine, aici fiind inclus carcinomul folicular, carcinomul cu celule Hurtle și carcinoamele papilare atipice - Malign sau pozitiv: cancere tiroidiene primare sau secundare (metastatice). Indicații privind repetarea puncției unui nodul tiroidian ● Urmărirea unui nodul benign ● Creșterea nodulului ● Refacerea chistului ● Nodul tiroidian > 4 cm ● Puncție-aspirație cu ac fin cu rezultat inițial non-diagnostic ● Nodulul nu se micșorează după tratamentul de supresie cu levotiroxină Scintigrafia tiroidiană este indicată în următoarele situații (Recomandare B): ● Nodul tiroidian solitar sau gușa polinodulară cu TSH supresat; puncția-aspirație cu ac fin nu mai este necesară ● Gușa mare polinodulară cu extensie substernală (gușa plonjantă) ● Căutarea de țesut tiroidian ectopic (de exemplu struma ovarii sau tiroida sublinguală) ● În hipertiroidismul subclinic pentru a identifica țesut tiroidian ocult hiperfuncțional Teste pentru funcția tiroidiană ● Se dozează întâi TSH-ul cu o metodă de generația a III a (Recomandare B) ● Dacă TSH < 0,5 æU/ml, dozați fracțiile libere ale T[4] și T[3]; dacă TSH > 5 æU/ml, dozați T[4] liber și ATPO (Recomandare C) ● Dozarea de rutină a tireoglobulinei nu este recomandată pentru diagnosticul nodulilor tiroidieni sau a gușii polinodulare ● Calcitonina serică trebuie măsurată doar dacă puncția-aspirație cu ac fin sau istoricul familial ridică suspiciunea de carcinom medular tiroidian (Recomandare B) Tratament Tratamentul nodulilor tiroidieni se face în funcție de rezultatul ecografiei și al biopsiei prin puncție-aspirație cu ac fin. Rezultat pozitiv (malign) la biopsia prin puncție-aspirație ● Pentru un nodul tiroidian cu rezultat pozitiv (malign) la biopsia prin puncție-aspirație cu ac fin se recomandă tratament chirurgical; discutați posibilele complicații și obțineți un consult chirurgical, de preferat la un chirurg cu experiență în chirurgia endocrină (Recomandare B) ● Pentru cei mai mulți pacienți, în special cu carcinoame diferențiate cu dimensiuni > 1 cm, boli familiale sau la cei cu leziuni multifocale, invazie capsulară sau ganglionară evidențiate clinic sau ecografic, se indică tiroidectomie totală sau cvasitotală. Ganglionii limfatici din compartimentul central al gâtului (nivelul 6), trebuie excizați, mai ales dacă chirurgul are pregătire și experiența specifice pentru tehnicile de chirurgie tiroidiană (Recomandare C) Indicarea terapiei cu levotiroxină pentru nodulii cu citologie negativă la puncție-aspirație cu ac fin ● Terapia de supresie cu levotiroxină se indică în următoarele cazuri (Recomandare C): - Pacienți din arii geografice cu deficit iodat - Pacienți tineri cu noduli tiroidieni de mici dimensiuni - Guși nodulare fără elemente de autonomizare ● Terapia de supresie cu levotiroxină trebuie evitată în special în următoarele condiții (Recomandare C): - Noduli și guși mari, în special când se asociază și cu elemente de autonomizare - Leziuni clinic suspecte sau cu rezultat citologic nedeterminat - Femei în postmenopauză și bărbați > 60 ani - Pacienți cu osteoporoză sau boli sistemice - Pacienți cu boli cardiovasculare ● Monitorizare la 3-6 luni: - Tratamentul cu levotiroxină induce scăderea dimensiunilor nodulilor tiroidieni numai într-o minoritate de cazuri (Recomandare B) - Terapia de supresie cu levotiroxină pe termen lung se poate asocia cu scăderea densității minerale osoase și cu aritmii la pacienții în vârsta și femeile în postmenopauză (Recomandare B) - Terapia cu levotiroxină nu trebuie să producă niciodată o supresie completă (TSH < 0,1 æU/ml) (Recomandare C) - După întreruperea terapiei cu levotiroxină nodulii reîncep sa crească (Recomandare C) - Dacă dimensiunea nodulului scade, terapia cu levotiroxină trebuie continuată pe termen lung (Recomandare D) - Dacă dimensiunile nodulului cresc sub terapia cu levotiroxină, trebuie luată în considerare reaspirația nodulului și chiar tratamentul chirurgical (Recomandare D) Indicațiile pentru tratamentul chirurgical al nodulilor tiroidieni benigni cuprind: - Simptome locale asociate - Nodul mare toxic, gușa polinodulară hipertiroidizată - Creșterea în dimensiuni a nodulului - Rezultat malign sau suspect la biopsia prin puncție-aspirație cu ac fin ● Lobectomia tiroidiană implică lobectomie totală sau cvasitotală cu sau fără istmectomie; dacă trebuie completat cu o tiroidectomie, aceasta este mai ușor de realizat tehnic dacă istmul a fost în prealabil rezecat ● Pentru un nodul solitar benign, lobectomia plus istmectomia sunt suficiente; dacă nodulii sunt bilaterali este indicată tiroidectomia cvasitotală ● O tiroidă care se extinde retrosternal poate fi aproape întotdeauna rezecată printr-un abord cervical, numai rareori este necesară sternotomia mediană pentru a putea realiza o lobectomie sau o tiroidectomie totală Tratamentul cu radioiod la pacienții cu noduli tiroidieni ● Tratamentul cu radioiod este indicat la pacienții cu guși mici (volum<100ml), fără leziuni suspecte de malignitate, la cei cu tiroidectomie în antecedente și la cei cu risc chirurgical (Recomandare B) ● Tratamentul cu radioiod nu este de primă intenție la cei cu fenomene compresive, în cazul nodulilor mari care ar necesita doze mari de radioiod și care ar putea fi rezistenți la tratament sau dacă se dorește o rezolvare rapidă a tireotoxicozei (Recomandare C) ● Tratamentul cu radioiod este eficient și sigur. Nu există nici o asociație clinic semnificativă cu creșterea riscului de cancer și leucemie (Recomandare B) ● Administrați cu precauție la persoanele în vârsta, în special la cei cu boli cardiace (Recomandare C) ● Tratamentul cu radioiod este contraindicat în sarcină și lactație; efectuați întotdeauna un test de sarcină înainte de terapia cu radioiod la femeile în perioada fertilă (Recomandare A) ● Evitați folosirea agenților de contrast iodați sau a medicamentelor ce conțin iod înainte de administrarea radioiodului; opriți tratamentul cu antitiroidiene de sinteză cu cel puțin 3 săptămâni înainte, reluați-l după 3-5 zile de la administrarea iodului radioactiv (Recomandare C) ● Urmărirea pacienților constă în: monitorizarea nivelelor serice de TSH, T[4] liber, T[3] liber; se poate da o nouă doză peste 3-6 luni dacă TSH-ul rămâne < 0,1 æU/ml (Recomandare C) Recomandări legate de nodulii tiroidieni din cursul sarcinii ● Nu s-a dovedit că tratamentul cu levotiroxină în cursul sarcinii este eficient în reducerea dimensiunilor și în stoparea evoluției nodulilor tiroidieni, de aceea terapia cu levotiroxină în timpul sarcinii nu este indicată (Recomandare C) ● Monitorizarea unui nodul tiroidian care crește în cursul sarcinii se face prin puncție-aspirație cu ac fin și prin ecografie (Recomandare C) ● Dacă diagnosticul citologic de carcinom tiroidian se pune în timpul trimestrului I sau II de sarcină, pacienta ar trebui operată în cursul celui de-al III-lea trimestru, când riscurile anestezice sunt minime. Dacă diagnosticul citologic este pus în trimestrul III de sarcină, tratamentul chirurgical poate fi amânat imediat postpartum (Recomandare C)

Anexa 8

GHID DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT AL ACROMEGALIEI Acromegalia este o boală rară, caracterizată prin hipersecreție de hormon de creștere (growth hormone, GH), cu multiple complicații cardiovasculare, metabolice și care netratată scurtează durata vieții pacienților. Incidență anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. În peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe și rareori se datorează unor tumori extrahipofizare care secretă GHRH (de exemplu, pancreatice). Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: semne și simptome de activitate a bolii: hiperhidroză, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire și semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore 3. determinarea insuline-like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vârstă și sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordonează Programul Național de Tumori Endocrine din România. 4. imagistica -rezonanță magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră 5. Anatomopatologie cu imunocitochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT și IGF1 crescut pentru vârsta și sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienților cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestivă de acromegalie activă cu risc crescut pentru complicații Există și cazuri de acromegalie cu GH crescut și IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se impune diagnosticul diferențial al IGF1 crescut cu GH normal în numeroase situații. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrofe. Complicații 1. Provocate de excesul de GH și IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterială-HTA, cardiomiopatie secundară, aritmii, valvulopatii, insuficiență cardiacă), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoza benignă de colon 2. Neurologice, date de expansiunea tumorala: sindrom de chiasmă optică, hipertensiune intracraniană 3. hipopituitarism în grade variate, în cazul macroadenoamelor hipofizare Prognostic: pacienții cu acromegalie netratată au o mortalitate crescută de 2-4 ori față de populația generală. O metaanaliză a studiilor mai recente a arătat că există un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele. GHID DE TRATAMENT Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelelor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durată de viață egală cu a populației generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreției de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară Mijloace de tratament: 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru microadenoamele și macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm și atunci când tumora determină simptome compresive, în absența contraindicațiilor. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluție locală sau a căror secreție nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o masură necesară pentru controlul adecvat al bolii. Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți). Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficiență cardiacă sau boala respiratorie severă. 2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenție terapeutică

a) Agonistii dopaminergici (bromocriptină, cabergolină). Monoterapia cu cabergolină s-a dovedit a fi eficace la mai puțin de 10% dintre pacienți. Indicații:

- când pacientul preferă medicația orală - la pacienți cu nivele mult crescute ale prolactinei și/sau nivele GH și IGF-1 modest crescute - ca terapie adițională la agoniștii de somatostatin la pacienții parțial responsivi la o doză maximală Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Deși la pacienții care primesc dozele convenționale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați prin efectuarea de ecocardiografie.

b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc)- se leagă de subtipurile 2 și 5 de receptori de somatostatin, având ca efect antisecretor pentru GH și scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenți din punctul de vedere al controlului simptomatologiei și al GH.

Studiile pe termen lung au indicat că agoniștii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml și să normalizeze IGF-1 seric la circa 44% și respectiv 34% dintre pacienți. La mulți dintre pacienții cu acromegalie care primesc astfel de medicație apare reducerea discretă a volumului tumoral. Efecte adverse: balonarea și crampele abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multiplii calculi biliari mici și namol biliar dar rar se produce colecistită, scăderea secreției de insulină cu agravarea diabetului la unii dintre pacienți. Au existat câteva cazuri de pancreatită.

c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) -este o metodă de tratament de linia a patra. Acționează prin blocarea receptorilor periferici de GH, ca urmare, pentru monitorizarea eficienței tratamentului se folosește IGF1. Eficiența după 1-4 ani de tratament este de 62-78% din pacienți administrat ca monoterapie sau în combinație cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienții cu niveluri persistent crescute de GH și IGF-1 în pofida tratamentului maximal cu alte modalități terapeutice.

Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice și creșterea tumorii (<2 % din pacienți). 3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutica; este indicată la: - pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni. - pacienți la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni și contraindicații la chirurgie - pacienți cu contraindicații la tratamentul medicamentos Radioterapia convențională (radioterapia fracționată conformațională sau radioterapia stereotactică) poate diminua nivelul GH și normaliza IGF-1 la peste 60% din pacienți, dar răspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la efectuarea radioterapiei. Pe această perioadă este necesar de obicei un tratament medicamentos. O alternativă la radioterapia convențională este radioterapia focală în doză unică cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber Knife, cu rate de remisiune în investigație, între 29 și 60%. Radiochirurgia este preferată atunci când tumora are volum mai mic. Complicațiile radioterapiei: insuficiență hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, riscul apariției unor tumori secundare. PROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICE Principii_Indicații 1. În microadenoamele hipofizare (<10 mm) și tumorile hipofizare mijlocii (diametrul de 1020 mm), chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecția nu este completă, se administrează analogi de somatostatin; dacă efectul este parțial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se aplică radioterapia și se continuă terapia cu analogi de somatostatin până ce radioterapia are efect (minim 5 ani). Pacienții care au fost supuși radioterapiei înainte de aprobarea acestor criterii pot beneficia de tratament medicamentos până la instalarea eficienței maxime a radioterapiei (maximum 5 ani după radioterapie); dacă efectul analogilor de somatostatin este parțial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se va asocia chirurgia hipofizară. 2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecției complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parțial, după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doză maximă, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicația și chirurgia nu normalizează producția de GH și IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia. 3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 1. Categorii de pacienți eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluție și se încadrează în una din următoarele situații: A. Pacienți cu macroadenoame hipofizare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică. B. Postoperator, în condițiile menținerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienți operați și iradiați, nevindecați după dublă terapie D. Postiradiere, în primii 15 ani după radioterapie în condiții de contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul pacientului. Pacienții din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situația menținerii contraindicației pentru intervenția chirurgicală, contraindicație motivată medical în dosarul pacientului. Pacienții care au depășit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluați în vederea terapiei chirurgicale de primă intenție, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu analogi de somatostatină. 2. Evaluarea minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză)

data

0 min

30 min

60 min

120 min

Glicemie

GH

Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele. b. IGF1. O valoare crescută susține diagnosticul de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1 seric, în condițiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. O valoare crescută a IGF1 în condițiile unui GH normal în OGTT nu asigură un diagnostic de certitudine, nici includerea în tratamentul medicamentos. c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui la pacienții cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml se consideră acromegalie activă d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal. N.B. Absența restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condițiile criteriilor a. b. și c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate). 3. Evaluari complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni și evidenția complicațiile și a indica medicația adjuvantă. - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: prolactină, cortizol plasmatic bazal 8 - 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi

Estradiol (la femei de varstă fertila) sau gonadotropi

Testosteron 8-9 a.m. (la barbați). - Ex oftalmologic: FO, câmp vizual - Electrocardiograma (EKG) - Ecografie colecist 4. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicații (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanță pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer): - Consult cardiologic clinic, echocardiografie -criterii pentru complicațiile cardiovasculare - Colonoscopie- criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potențial malign - Polisomnografie cu și fără respirație sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea și tratarea apneei de somn POSOLOGIE LANREOTIDA (SOMATULINE PR) Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează în doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile. Creșterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant. OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR) Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Creșterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant. Pentru pacienții cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentrațiile de GH sub 1æg/l și cu nivele normalizate de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog. În centrele de endocrinologie care au dotarea și experiența necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu agonist de somatostatina să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100 æg sc) (vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Această testare este opțională. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: la 3 și 6 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval), IGF1 seric, glicemie a jeun și hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici) - examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) - EKG și analize curente După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de initiala, cu mențiunea că GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH seric sub 1 ng/ml în OGTT ● IGF1 normal pentru vârstă și sex (valorile normale pentru populația din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel național de programul de sănătate publică pentru endocrinologie și tumori endocrine) B. Criterii pentru răspuns parțial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% față de cel înregistrat înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea inițială 3. Criterii de ineficiență terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● GH nesupresibil în timpul testului OGTT ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% față de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% față de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea inițială (apreciată cu aceeași metodă de dozare după același standard) ● Masa tumorală hipofizară evolutivă La inițierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni. Dacă după primele 3 luni răspunsul este parțial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea dozei maxime: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau octreotid LAR 30 mg im la 4 săptămâni. a. Dacă la evaluarea de 3 sau 6 luni sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeași doză până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni, apoi anual, pentru aprecierea siguranței tratamentului. b. Dacă la evaluarea de 6 luni nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă după 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatină, medicul curant are obligația de a propune o măsură terapeutică suplimentară (chirurgie, radioterapie sau blocant de receptor pentru GH, după caz). În caz contrar, terapia cu analogi de somatostatină nu va mai fi avizată de comisia CNAS. c. Dacă la evaluarea de 6 luni, după 3 luni de doza maximă de tratament cu un analog de somatostatină, sunt îndeplinite criteriile de ineficiență terapeutică, tratamentul va fi întrerupt. Medicul evaluator poate cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligația de a transmite imediat documentația justificativă către comisia Casei Naționale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicației. Până la obținerea aprobării Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză). e. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu lanreotidă sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 6 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) și cărora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică antitumoral ă complementară ● Pacienți care au criterii de ineficiență terapeutică ● Pacienți cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu analog de somatostatin care are eficiență parțială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienții pot deveni eligibili conform condițiilor de includere. ● Apariția reactiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate și comunicate comisiei Casei Naționale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit) ● Complianța scăzută la tratament și monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicației. CATEGORII DE PACIENȚI ELIGIBILI PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANȚI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienții cu acromegalie în evoluție, operați, supuși radioterapiei, care au primit (incluși în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus)) și nu au îndeplinit criteriile de eficiență a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiași protocol) 2. Pacienții cu acromegalie în evoluție, deși au fost operați, supuși radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. Acești pacienți pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăși 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentului cu pegvisomant (Somavert) este aceiași cu aceea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicația 1 sau 2 menționată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) POSOLOGIA TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT-R) Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF-I. Concentrația serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce și menține concentrația serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/ administrare. Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert) Pacienții vor fi îndrumați către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4 săptămani, în primele 6 luni:

a) Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creșterea dozei de Somavert cu 5 mg/zi, în paliere lunare, pentru a menține concentrația serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.

b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni:

a) Imagistică - rezonanță magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral;

b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficiență

c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) și acuitate vizuală pentru supravegherea complicațiilor neurooftalmice, fund de ochi

d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicațiile metabolice.

C. Anual, în plus față de investigațiile de la punctul B:

a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienței hipofizare: LH și FSH seric, cortizol, TSH și T4 liber, testosteron / estradiol

b) Consult cardiologic clinic, EKG, opțional echocardiografie pentru complicațiile de cardiomiopatie

Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert) 1. Creșterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel inițial

/- apariția complicațiilor oftalmologice/neurologice 2. Creșterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa normalizarii pentru vârstă și sex a IGF1 seric după 6 luni de tratament cu doza maximă.(determinare efectuata cu o metodologie și standarde ale valorilor populației din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel național de programul de sănătate publică de endocrinologie și tumori endocrine) 4. Lipsa de complianță a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului. 5. Pacienți cu acromegalie activă care nu au dovezi ale ineficacității terapiei cu analogi de somatostatină VI. ASPECTE ORGANIZATORICE INSTITUȚIONALE Diagnosticul și schema de tratament a unui bolnav acromegal se face de către un serviciu de endocrinologie dintr-un spital, prin explorări în condiții de internare. Alegerea metodelor terapeutice, a secvenței în care se aplică și a monitorizarii eficienței terapiei este responsabilitatea unității sanitare și a medicilor implicați direct în îngrijirea bolnavilor. Selectarea bolnavilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin sau cu blocanți de receptori de GH de tip Pegvisomant aparține medicului curant endocrinolog, care va respecta recomandările din ghidurile de consens diagnostic și terapeutic avizate de Ministerul Sănătății din România. Toți acromegalii care sunt incluși în programul de tratament medicamentos gratuit al CNAS vor fi incluși în baza de date națională a pacienților cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Național de Endocrinologie C.I Parhon) Medicul endocrinolog are responsabilitatea completării fișei pacientului cu datele specifice de evaluare efectuate într-o clinică universitară, urmăririi și controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică, cu obligația de a înștiința CNAS și CJAS în cazul pacienților care primesc acest tratament gratuit prin Asigurările Sociale. Efectuarea tratamentului se face de regulă în ambulator, sub supravegherea medicului de familie. Medicul curant endocrinolog completează fișa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS din raza administrativ teritorială în care își are domiciliul pacientul. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise, și va atașa epicriza foii de observație a serviciului de endocrinologie care a internat pacientul, și buletinele de analize autorizate pentru explorările efectuate ambulator. Comisia de specialitate a CNAS analizează fișa pacientului și comunică decizia trimițând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligația de a o transmite atât pacientului cât și medicului endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei și continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi criterii de excludere). Pe baza aprobării, medicul curant stabilește doza și modul de administrare al medicamentului. Inițierea tratamentului care va fi prescris sub formă de rețetă fără contribuție personală, se va face exclusiv de medicul endocrinolog. Doar la inițierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripția cu analogi de somatostatin sau pegvisomant. Medicul de familie va continua tratamentul cu analogi de somatostatin sau pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinică universitară, pentru evaluarea eficienței tratamentului.Clinica universitară va verifica includerea pacientului acromegal aflat sub tratament medicamentos antitumoral în baza de date națională a pacienților cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Național de Endocrinologie C.I Parhon) Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris de către pacient sau de către medicul său de familie medicului endocrinolog curant, clinicii universitare care a evaluat eficiența tratamentului și comisiei CNAS. În cazul unor controverse profesionale privind indicația și continuarea tratamentului, asocierea cu alte metode terapeutice, situații neprevazute, etc. expertiza profesională endocrinologică va fi efectuată de unitatea sanitară desemnată de Ministerul Sănătății ca responsabila de Programul Național pentru Tumori Endocrine. Tratamentul comorbidităților are un impact important asupra calității vieții și mortalității. Tratamentul eficace al hipersecreției GH/IGF-1 va controla aceste comorbidități în proporție variabilă, dar unele pot persista chiar și după controlul biochimic al acromegaliei (iar unele se pot ameliora chiar dacă nu se obține controlul biochimic). Toate complicațiile trebuie diagnosticate și tratate activ, indiferent de controlul GH și IGF-1. Adaptat pentru România după ghidurile de consens european/internațional: 1. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 737-40. 2. S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A. B. Grossman, D. Kleinberg, D. Clemmons, P. Chanson, E. Laws, J. Schlechte, M. L. Vance, K. Ho, and A. Giustina "Guidelines for Acromegaly Management: An Update" J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509-1517

Anexa 9

GHID PENTRU DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT PENTRU PROLACTINOM A. DIAGNOSTIC Definiție Prolactinoamele sunt adenoame hipofizare, în majoritate benigne, care produc și secretă prolactina (PRL) în cantități variabile. În funcție de diametrul maxim tumoral se clasifică în microprolactinoame (diametrul maxim <10 mm) și macroprolactinoame (diametrul maxim ≥ 10 mm). Mai mult de 90% dintre prolactinoame sunt cu localizare intraselară. Prolactinoamele maligne sunt extrem de rare și se caracterizează prin diseminare în afara sistemului nervos central și rezistența la tratamentul cu agoniști dopaminergici. Criterii de diagnostic Diagnosticul în prolactinom se bazează pe următoarele criterii: 1. Criterii clinice: bradi/amenoree, galactoree, infertilitate, osteoporoză (femei)/ infertilitate, libidou scăzut, impotență, disfuncție erectile (barbați)/pubertate tardivă (copii), sindrom tumoral hipofizar (inclusiv sindrom optochiasmatic). 2. Dozări hormonale. Determinarea bazală a PRL serice, în cursul dimineții, din proba unică reprezintă elementul cheie în diagnostic. Recoltarea se va realiza la cel puțin o oră interval de timp de la trezire sau de la alimentație, preferabil evitând stresul puncției venoase. Hiperprolactinemia este definită de concentrații ale PRL serice*) peste 25 æg/L la femei (1 æg/L fiind echivalent cu 21,2 mUI/L) și 20 æg/L la bărbați. Prolactinomul este sugerat de valori ale PRL serice peste 100-150 æg/L (~ 2000-3000 mUI/L). Valorile sub 100 æg/L (~ 2000 mUI/L) sunt adeseori netumorale, ocazional pot fi cauzate de un microprolactinom. ---------- Notă

*) unele kituri pot oferi valori de referință mai joase sau mai ridicate decât cele prezentate mai sus; așadar, valoarea bazală normală va fi ajustată în raport cu kitul de testare utilizat.

Testele dinamice de evaluare a PRL nu aduc date suplimentare la majoritatea pacienților. Evaluarea bazală a celorlalți tropi hipofizari este obligatorie la pacienții cu macroprolactinom. 3. Evaluarea imagistică Computer tomografia de craniu cu substanță de contrast *J) este indicată atunci când examenul RMN este contraindicat sau indisponibil. Rezonanța magnetică nucleară (RMN)*J) a zonei hipotalamo-hipofizare cu substanță de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecție. Examinarea va precede terapia medicamentoasă. O examinare RMN normală nu exclude neapărat prezența unui microprolactinom. 4. Campimetria vizuală manuală sau computerizată*J) este indicată pacienților cu macroprolactinom. -------- *J) Spitale Județene 5. Examenul anatomo-patologic constând în examenul microscopic cu imunocitochimie*N) oferă diagnosticul de certitudine. ---------- *N) Centre Naționale sau Centre de Excelență Diagnosticul pozitiv se bazează pe valorile serice crescute ale PRL serice (în general >100-150 æg/L) și evidențierea imagistică (CT sau RMN) a unui nodul tumoral hipofizar Diagnosticul de certitudine, anatomo-patologic intră în discuție doar la subiecții cu indicație chirurgicală. Diagnosticul diferențial al hiperprolactinemiei: - macroprolactinemia*U) (kituri diagnostice capabile să determine macroprolactina -ex precipitarea serului cu polietilenglicol); efectul "hook", ce apare când concentrația serică a PRL este foarte mare (macroprolactinoame gigante). Excluderea efectului "hook" se indică la toți pacienții nou diagnosticați cu macroadenoame hipofizare, ce prezintă nivele normale sau moderat crescute de PRL*U). Surprinderea efectului "hook" se realizează prin dozarea PRL dintr-un ser diluat 1:100, sau alternativ, spălarea serului de examinat între prima și cea de-a doua legare antigenică pentru a elimina PRL-ul în exces nelegat. - hiperprolactinemia fiziologică - hiperprolactinemii patologice: medicamente (vezi Anexa 1), hipotiroidismul, sindromul de ovare polichistice, sindromul de tijă pituitară (compresiunea tijei pituitare cauzată de formațiuni hipotalamo-hipofizare, altele decât prolactinomul, cu hiperprolactinemie "de defrenare"), postchirurgical, etc. - idiopatică Evoluție naturală și complicații În absența tratamentului, apar complicații: ● complicații cauzate de tumoră (macroprolactinom): insuficiența hipofizară, sindromul optochiasmatic ● complicații cauzate de excesul PRL serice: infertilitatea, osteoporoza, etc. B. Protocol TERAPEUTIC Obiective terapeutice 1. Distrucția tumorală și normalizarea prolactinei serice. 2. Conservarea funcției adenohipofizare. 3. Restabilirea funcției gonadice. 4. Ameliorarea/ sindromului tumoral hipofizar, inclusiv a defectelor de câmp vizual. Metode terapeutice: 1. Tratament medicamentos 2. Tratament chirurgical 3. Radioterapie hipofizară Mijloace terapeutice: 1. Tratamentul medicamentos: A. agoniștii dopaminergici. 1. Bromocriptinum 2,5 mg/tb 2. Cabergolinum 0,5 mg/tb 3. Alți agoniști dopaminergici (pergolidum, lisuridum, quinagolidum) Agoniștii dopaminergici reprezintă prima opțiune terapeutică pentru pacienții cu prolactinoame. Aceste medicamente normalizează nivelele circulante de PRL și reduc semnificativ volumul tumoral în majoritatea cazurilor, iar experiența extensivă a utilizării lor le-au demonstrat eficacitatea în tratamentul prolactinoamelor de orice mărime (recomandare A). Studii comparative au demonstrat superioritatea cabergolinei în termeni de tolerabilitate și complianță, în gradul de reducere a secreției prolactinice, în restabilirea funcției gonadale normale, precum și în scăderea volumului tumoral. Cabergolina este eficientă la majoritatea pacienților, incluzându-i și pe cei care nu au răspuns anterior la administrarea bromcriptinei. Bromcriptina intră în discuție ca opțiune terapeutică când se presupune o durată lungă a terapiei (risc de valvulopatii cardiace, îndeosebi tricuspidiene, induse de caberglină) și acolo unde există bugete limitate. Posologie, efecte adverse, contraindicații. Tratamentul se inițiază cu doze mici pentru a evita intoleranța, cu creșterea progresivă a dozelor. Bromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii sunt reprezentate de: hipotensiunea arterială, îndeosebi la prima administrare, greață vărsături, dureri abdominale, cefalee, senzația de nas înfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncție hepatică, aritmii cardiace. Cabergolina: doze 1,5-7 mg/săptămână; majoritatea pacienților răspund la doze de 1,5-2 mg/săptămână; în cazurile rezistente la dozele uzuale se recomandă creșterea progresivă a dozelor, până la 7 mg/săptămână. Efectele adverse sunt rare, constând în greață, hipotensiunea arterială, depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncție hepatică, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene. În cazul pacienților cu afecțiuni psihiatrice sau în hiperprolactinemie indusă de medicamente psihoactive, terapia cu agoniști dopaminergici va fi instituită doar după evaluare psihiatrică. Absența modificării nivelelor de PRL, precum și absența reducerii volumului tumoral, sugerează rezistența la tratament. Normalizarea nivelului de PRL, fără modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea nesemnificativă a volumului tumoral poate sugera rezistența parțială sau un alt tip de adenom hipofizar și nu un prolactinom. Evaluarea eficienței agoniștilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni. Durata terapiei: îndelungată; pacienții responsivi la agoniști dopaminergici (normalizarea PRL, scăderea volumului tumoral > 50% și obținerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minimă eficientă; se recomandă un trial de oprire a terapiei după 2 ani pentru testarea vindecării. 4. În cazurile rezistente, invazive: terapii de avangardă (agenți alchilanți, etc)*U) 2. Tratamentul chirurgical: adenomectomie transsfenoidală/transfrontală, funcție de dimensiunile tumorii; prolactinomul rezistent la terapia farmacologica/intolerantă agoniștilor dopaminergici/macroprolactinomul chistic/apoplexia pituitară cu semne neurologice și oftalmologice. Succesul intervenției chirurgicale se corelează invers cu dimensiunea tumorii, nivelele PRL și experiența neurochirurgului. Rata de succes chirurgical în cazul microadenoamelor este de aproximativ 75%*U), cu frecvență mai crescută la pacienții cu nivele de PRL situate sub 200 æg/L (~ 4000 mUI/L), cu tumori de mici dimensiuni, sau cu istoric de amenoree de scurtă durată. Rata de vindecare a macroprolactinoamelor este mult mai redusă (<50%). Recurența hiperprolactinemiei se înregistrează la 20% dintre pacienții declarați inițial vindecați. 2. Radioterapia supravoltată (stereotaxică, cyberknife, gammaknife) este rezervată pacienților cu rezistență la terapia medicamentoasă care nu sunt vindecați prin metodele chirurgicale sau celor cu prolactinoame maligne. Pentru tumorile cu secreție mixtă (GH

PRL): vezi ghidul de acromegalie Algoritmi de tratament Tratamentul prolactinomului va fi inițiat și supravegheat de medicul specialist endocrinolog. Microprolactinomul are ca terapie de primă intenție tratamentul medicamentos cu agoniști dopaminergici, cu reevaluarea la 3 luni prin dozarea PRL serice. Normalizarea PRL serice pe o perioadă de 2(3) ani, cu evaluare anuală permite întreruperea terapiei cu monitorizare. În caz de recădere se indică reluarea tratamentului sau, ca alternativă, terapia chirurgicală*U). În microprolactinomul fără răspuns la tratament se indică schimbarea agonistului dopaminergic cu evaluarea la 3 luni, apoi la 1 an în caz de răspuns favorabil. Absența răspunsului terapeutic orientează spre tratament chirurgical. --------- *U) Centre Universitare specializate în domeniu Macroprolactinomul are ca terapie de primă intenție tratamentul medicamentos cu agoniști dopaminergici, cu reevaluarea la 2-3 luni prin dozarea PRL serice, imagistica CT/ RMN ± câmpimetrie vizuală. La 80% dintre pacienții cu macroprolactinom, agoniștii dopaminergici reduc sau normalizează nivelurile de PRL, reduc volumul tumoral și ameliorează tulburările de câmp vizual produse de compresia chiasmatică de o manieră similară intervenției neurochirurgicale. După obținerea reducerii tumorale, doza medicamentoasă poate fi încet scăzută, cu condiția menținerii PRL în intervalul normal. În macroadenoame suspendarea terapiei este frecvent urmată de expansiune tumorală și recurentă hiperprolactinemiei, impunând supravegherea în cazul scăderii sau retragerii tratamentului. Absența răspunsului terapeutic la terapia medicamentoasă orientează spre terapia chirurgicală, urmată sau nu de radioterapie. Prolactinomul malign se caracterizează prin tumori rezistente la terapia medicamentoasă sau cu disociere între nivelele bazale serice de PRL și masa tumorală. Extensia tumorală la nivel cerebral, precum și apariția metastazelor în afara creierului sugerează un prolactinom malign. Chirurgia și radioterapia sunt singurele metode terapeutice disponibile pentru cazurile de prolactinoame maligne. Beneficiul chimioterapiei

este controversat. --------- Notă

cazuri izolate au fost raportate în literatură cu răspuns favorabil la temozolomid, un agent alchilant.

Prolactinomul în sarcină. Supravegherea prolactinomului în sarcină se face de către medicul specialist endocrinolog și ginecolog. Se preferă administrarea bromocriptinei. În microprolactinoame, riscul creșterii tumorale pe parcursul sarcinii este de mai puțin de 2%. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menține valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. Pacientele vor fi supravegheate clinic și paraclinic și sfătuite să se prezinte la medic în caz de cefalee sau tulburări de vedere. În macroprolactinom, expansiunea tumorală se produce la 20-30% dintre cazuri. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menține valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. În caz de cefalee sau tulburări de vedere se indică examen RMN fără substanță de contrast și câmpimetria vizuală. Progresia tumorală în sarcină impune creșterea dozelor. În absența răspunsului se poate tenta nașterea în sarcina avansată sau se apelează la chirurgia transsfenoidală. Nu există date care să sugereze creșterea ratei avorturilor sau malformațiilor congenitale la paciente tratate cu bromcriptină sau cabergolină. Pacientele care doresc să alăpteze la sân nou-nascuții nu ar trebui să primească agoniști dopaminergici. Nu există date care să sugereze că alăptatul conduce la creșterea dimensiunilor tumorale. Criterii de eficiență terapeutică sunt: - clinice ● restabilirea funcției gonadice ● ameliorarea/dispariția cefaleei și a sindromului optochiasmatic - paraclinice ● normalizarea PRL serice ● reducerea cu ≥ 50% a volumului tumoral Rezistența la tratament este definită prin absența răspunsului/creșterea PRL serice sau a volumului tumoral, uneori cu agravarea simptomatologiei și impune modificarea atitudinii terapeutice. Remisia terapeutică completă este definită de normalizarea PRL serice și diminuarea < 1 cm a volumului tumoral și permite sistarea tratamentului după un interval minim de 2 ani și reluarea acestuia în caz de recădere. Remisia parțială intră în discuție în macroprolactinoamele la care se normalizeaza PRL, iar volumul tumoral scade cu ≥ 50%, caz în care se scade doza de medicament la o doză minimă de întreținere. Prognostic Prognosticul quo ad vitam este bun, exceptând formele maligne, rare. Prognosticul quo ad integrum este bun în microprolactinom; în macroprolactinom depinde de factori ca: ● persistența disfuncției gonadice ● persistența defectelor de câmp vizual ● asocierea și severitatea insuficienței hipofizare.

Anexa 1

Tabelul 1 Efectele medicamentelor psihotrope asupra PRL serice ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Antipsihotice

Creșterea

Antidepresive

Creșterea

PRL

PRL Tipice Fenotiazine

Triciclice Butirofenone

Amitriptilină

Desipramină

Clomipramină

Nortriptilină - Imipramină

CR Atipice

Maprotilină

CR Risperidonă

Amoxapină

CR Molindonă

Inhibitori MAO Clozapină 0

Aripipraol 0 Quetiapină

Olanzapină

Ziprasidonă 0

Pargylină

Clorgylină

Tranylcypromină

/- SSRI

Fluoxetină

CR

Paroxetin

/- Citalopram

/- Fluvoxamină

/- Altele

Nefazodonă 0

Bupropionă 0

Venlafaxină 0

Trazodonă 0 ────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 0 = fără efect;

/- = creștere minimă, dar fără apariția de nivele anormale;

= creștere la nivele anormale la un număr mic de pacienți;

= creștere la nivele anormale la 25-50% din pacienți;

= creștere la nivele anormale la peste 50% dintre pacienți. CR = case reports izolate de hiperprolactinemie, dar în general nu produc creșterea nivelelor de PRL; MAO = monoamin oxidaze; SSRIs = inhibitori de recaptare serotononinergică. În acord cu ghidul internațional și adaptat pentru România după: Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinology, 2006, 65(2):265-73

Anexa 10

GHID PENTRU DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN BOALA CUSHING A. DIAGNOSTIC Definiție 1. Boala Cushing definește totalitatea manifestărilor clinice consecutive hiperstimulării corticosuprarenalei cauzată de secreția excesivă și autonomă de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar. Boala Cushing reprezintă cea mai frecventă formă a sindromului Cushing (aproximativ 70% dintre cazuri). Afecțiunea este mai frecventă la femei (raport femei/barbați =5-8/1). Vârsta medie a diagnosticului este 20-40 ani. Majoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame (diametrul maxim <10mm; 80-90%). Sub 10% sunt macroadenoame (diametrul maxim ≥ 10mm), frecvent invazive și cu extensie extraselară. Adenomul hipofizar secretant de ACTH malign este extrem de rar. Criterii de diagnostic A. Criterii clinice: orientative. Obezitate centripeta/vergeturi roșii-violacee/facies pletoric/fragilitate vasculară cu petesii și echimoze la traume minime/miopatie proximală/fractură vertebrală de fragilitate/sindrom de heterosexualizare/HTA/depresie În categoria pacienților susceptibili se încadrează: ● pacienți cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburări menstruale, osteoporoză secundară ● pacienți cu afecțiuni discordante cu vârsta (osteoporoză, hipertensiune arterială) ● copiii supraponderali cu hipotrofie staturală ● pacienții cu masă suprarenaliană de tip incidentalom ● pacienți cu simptome și semne clinice multiple și progresive ca evolutivitate care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi B. Dozări hormonale în ser sau/și urină: precizează diagnosticul pozitiv. 1. cortizol liber urinar (cel puțin două recoltări diferite), bazat pe anticorpi specifici sau prin HPLC. Se realizează din urină/24 ore conservată la rece (dar fără congelare). 2. 17-hidroxicorticosteroizi urinari, prin metoda Porter Silber - indică metaboliții cortizolului, dar și ai unor mineralocorticoizi. 3. testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazonă, cu dozare de cortizol seric. 4. testul de supresie cu 2 mg de dexametazonă/zi, 48 ore (în anumite situații), cu dozare cortizol seric și/sau cortizol liber urinar sau 17 hidroxicorticoizi urinari 5. cortizolul seric nocturn (la miezul nopții), cu cateter intravenos pus seara și pacient spitalizat minimum 48 ore 6. cortizol salivar la miezul nopții (cel puțin două recoltări diferite) (neimplementat în practica endocrinologică din România) presupune colectarea salivei între orele 23 și 24 în două seri diferite, proba fiind stabilă pentru mai multe săptămâni la temperatura camerei sau frigider. Diagnosticul pozitiv Sindromul clinic este orientativ, deși în fazele avansate este extrem de sugestiv. Inițial semnele și simptomele sunt nespecifice, dar de regulă sunt progresive și ajung la un tablou florid, situație în care complicațiile majore sunt frecvente. Diagnosticul pozitiv al sindromului Cushing se bazează pe evidențierea secreției excesive și autonome de cortizol (probe hormonale efectuate în testele menționate). Testarea inițială presupune efectuarea uneia din dozările hormonale nr. 1 - 5 (de la Criterii de diagnostic). Cortizolul liber urinar în urina de 24 ore, în cel puțin 2 recoltări diferite (sau 17-hidroxicorticosteroizii). Testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazonă presupune administrarea dexametazonei 1 mg în intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua dimineață, între orele 8 și 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) caracterizează sindromul Cushing. Testul de supresie cu 2mg de dexametazonă /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) caracterizează sindromul Cushing sau/și o valoare ridicată, nesupresată, de cortizol liber urinar sau/și 17-hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozările urinare, vechiul test Liddle cerea o supresie > 50%, ceea ce asigură diagnosticul în majoritatea (70%), dar nu în toate cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acuratețe mai mare decât dozările urinare. Nu se recomandă (conform consensului internațional) pentru diagnosticul de sindrom Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei, 17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorări imagistice anterioare diagnosticului hormonal. Confirmarea diagnosticului pozitiv. Se recomandă a fi făcută de endocrinolog, într-un centru de endocrinologie specializat. Se recomandă efectuarea unuia din testele menționate (nr. 3 - 4 din Criterii de diagnostic) și dozare de cortizol seric la miezul nopții. Cortizolul seric la miezul nopții. Recoltarea se face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus înainte de culcare și spitalizare minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 æg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 æg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizează sindromul Cushing. În general, două teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o valoare a cortizolului seric sub 1,8 æg/dl (50 nmol/l) în testele de inhibiție și/sau la miezul nopții de regulă exclude sindromul Cushing. În cazul în care testele sunt discordante între ele, se recomandă reevaluarea pacientului după 6 luni. În boala Cushing ciclică, cortizolul liber urinar este preferat altor metode. Diagnostic diferențial al sindromului Cushing Se face cu: 1. expunerea exogenă la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen). 2. condiții fiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se preferă cortizolul liber urinar în loc de testele cu dexametazonă) 3. condiții patologice asociate cu hipercorticism în absența sindromului Cushing (pseudo-Cushing): boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-compulsiv), diabet zaharat inadecvat controlat, alcoolism, obezitate severă. Deși testul de supresie cu dexametazonă 2 mg x 2 zile este preferat, are specificitate de numai 70% (mai ales la acutizarea unei psihoze ciclice). Diagnosticul etiologic/etiopatogenic Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomandă a fi făcute de endocrinolog, numai la pacienții la care diagnosticul pozitiv este cert. Dozarea ACTH a jeun, între orele 8 și 9, preferabil cu evitarea stresului puncției venoase. O valoare crescută este o regulă în sindromul Cushing prin ACTH ectopic. Testul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48 ore. Scăderea nivelului cortizolului seric sau/și a cortizolului liber urinar sau a 17-hidroxicorticoizilor urinari ≤ 50% față de valoarea bazală pledeaza pentru boala Cushing. Lipsa inhibiției apare în tumorile suprarenale secretante de cortizol, în sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar și în unele cazuri cu boală Cushing, în special prin macroadenom hipofizar. Diagnosticul diferențial între sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH ectopic și boala Cushing este adesea greu de efectuat și necesită teste speciale: Testul la CRH*E) presupune administrarea 1 æg/kgc CRH cu dozarea seriată a cortizolului și ACTH-ului. Creșterea ACTH cu 40-50% și a cortizolului cu 15-20% pledează pentru boala Cushing. Cateterizarea sinusurilor venoase petroase*E) cu testul la CRH, cu determinarea gradientului dintre concentrațiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala Cushing) sau a gradientului dreapta/stânga; acesta din urma oferă indicații asupra localizării adenomului în caz de lipsă a vizualizării imagistice a leziunii. Imagistica Explorările imagistice se efectuează după ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de sindrom Cushing. Rezonanța magnetică nucleară a zonei hipotalamo-hipofizare și suprarenale cu substanță de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecție. În boala Cushing aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia cu incidentaloamele hipofizare este posibilă. În boala Cushing RMN suprarenal arată hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodulară. Aceeași hiperplazie apare în sindromul Cushing paraneoplazic. O masă tumorală adrenală unilaterală cu atrofie contralaterală se întâlnește în sindromul Cushing prin adenoame secretante de cortizol. Computer tomografia cu substanță de contrast are o sensibilitate mai mică decât examinarea RMN. Ultrasonografia abdominală are sensibilitate mai redusă decât CT în evidențierea modificărilor glandelor suprarenale. Imagistica funcțională Scintigrafia suprarenală cu I[131] - colesterol*E) are valoare limitată în diagnosticul formei etiopatogenice de sindrom Cushing. Scintigrafia cu octreotid marcat*E) este utilă pentru diagnosticul tumorilor cauzale de sindrom Cushing paraneoplazic și poate da unele indicații de tratament antitumoral. Diagnosticul de certitudine. Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretantă de ACTH ectopic și tumora suprarenală secretantă de cortizol sunt certificate de examenul anatomopatologic și imunohistochimie pozitivă. Rareori există carcinoame hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea mare putere de invazie locală și sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante de cortizol sunt în majoritate benigne, dar pot fi și maligne. În concluzie, în toate sindroamele Cushing clinica este similară, cu câteva excepții. În sindroamele Cushing prin tumori suprarenale imagistica tipică arată o tumoră suprarenală pe o parte și atrofie suprarenală contralaterală, iar toate probele arată lipsa de supresie a cortizolului seric, iar ACTH seric este scăzut. În boala Cushing există suprarenale de regulă suprarenale netumorale bilateral, testele de supresie cu dexametazonă în doze mari reduc cortizolul seric, iar ACTH este crescut sau normal. În sindromul Cushing paraneoplazic se evidențiază o tumoră extraadrenală și extrahipofizară, cortizolul seric este de regulă nesupresat de doze mari de dexametazonă și ACTH seric este în general crescut sau foarte crescut. Complicații: Complicațiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau în HTA, accident cerebro-vascular, insuficiență cardiacă, osteoporoză cu fracturi de fragilitate, diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonară, infecții. În macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselară poate provoca sindroame neuro-oftalmice. B. GHID TERAPEUTIC Obiective terapeutice Tratamentul în boala Cushing are ca obiective normalizarea funcției axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea funcțiilor hipofizare și prevenirea și tratarea complicațiilor. Tratamentul bolii Cushing se face de o echipă endocrinolog-chirurg-radioterapeut. Este supravegheat de medicul endocrinolog. Metode și mijloace terapeutice 1. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical reprezintă tratamentul de elecție al bolii Cushing și se referă fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilaterală. Chirurgia hipofizară transsfenoidală. Se recomandă efectuarea chirurgiei transsfenoidale în centre specializate, cu experiență în domeniu și dotare tehnica corespunzătoare. Chirurgia transsfenoidală pentru microadenoame are rata înaltă de succes în centrele internaționale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot în centre europene specializate se operează și hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, după ce un test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru lateralizarea hipersecreției de ACTH și se practică hemihipofizectomia, cu raportarea unei rate de succes. În macroadenoame cu sau fără extensie supraselară rata de succes scade la 25%. Suprarenalectomia bilaterală totală este indicată ca alternativă în boala Cushing, ca și în sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzală rezecată incomplet sau nedepistată. De asemenea se practică dacă chirurgia hipofizară nu a avut succes. Se poate efectua pe cale laparoscopică. Suprarenalectomia unilaterală este indicația de elecție pentru sindromul Cushing prin tumoră suprarenală secretantă de cortizol. 2. Radioterapia hipofizară pentru boala Cushing Radioterapia convențională fracționată se efectuează în prezent cu echipamente pentru radioterapie supravoltată (accelerator linear sau cobaltron), eventual conformațională sau stereotaxică, sau radiochirurgie (gamma-knife sau cyber-knife). Este indicată ca terapie secundară pentru boala Cushing, mai ales prin tumori hipofizare invazive. Asigură controlul hipercortizolismului în 50 - 60% din pacienți la 3-5 ani. Se indică de asemenea în sindromul Nelson care a complicat suprarenalectomia bilaterala. 3. Tratamentul medicamentos Tratamentul medicamentos este adjuvant. Nu se cunosc preparate care să supreseze cu succes secreția autonomă de ACTH. Există mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale. Au indicație în cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor hipercortizolismului sau în tumori nerezecabile. Se pot folosi:

a) ketoconazolul 400-1200 mg/zi în 2 prize cu creșterea progresivă a dozei Reacțiile adverse constau în tulburări gastrointestinale, disfuncție gonadică și efecte toxice hepatice

b) metopiron 1-4 g/zi în 2-4 prize*E)

Efectul se instalează lent, iar reacțiile adverse constau în ataxie, vertij, letargie, rash, hipertensiune arterială. Normalizarea cortizolemiei se obține în 50-70% din cazuri

c) o'p'DDD [Mitotane(R)] 6-12 g/zi în 3-4 prize*E). La acest preparat doza eficace este aproape de doza toxică.

------- *E) Centre specializate din Europa Reacțiile adverse constau în intoleranță digestivă, ataxie, confuzie. Instalarea efectului este lentă cu normalizarea cortizolemiei în aprox 80% din cazuri. Chimioterapia nespecifică are o rată de succes mică în carcinoamele suprarenale sau hipofizare sau cu secreție paraneoplazică de ACTH. Sunt în investigație noi clase de medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR. Evaluarea postoperatorie (clinic și hormonal) se realizează la 1, 3, 6, 12 luni și, apoi anual în caz de evoluție favorabilă. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3 ani. Evaluarea imagistică hipofizară se indică la 3-6 luni postoperator și apoi anual, mai ales la pacienții cu suprarenalectomie bilaterală, pentru detectarea apariției sindromului Nelson. Complicații postterapeutice Complicațiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori complicații neurochirurgicale. Complicațiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficiența suprarenală cronică și sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia reactivă a celulelor corticotrope survine în 8-29% din cazuri după suprarenalectomia bilaterală și necesită chirurgie hipofizară sau radioterapie. Complicațiile radioterapiei sunt insuficiența hipofizară, arahnoidita optochiasmatică, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani după radioterapie (1-2%), creșterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat). Complicațiile tratamentului medicamentos se referă la insuficiența corticosuprarenală ce impune ajustarea dozei. Criterii de eficiență terapeutică sunt: 1. Normalizarea producției de cortizol 2. Absența recurenței/progresiei tumorale 3. Prevenirea și vindecarea complicațiilor Prognostic Prognosticul quo ad vitam este bun la pacienți cu rezecție completă a adenomului. Comparativ cu populația generală, speranța de viață a pacienților cu sindrom Cushing rămâne scăzută. Prognosticul quo ad integrum depinde de persistența sau recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului și evoluția complicațiilor. Adaptat pentru România după ghidurile internaționale: The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526-1540, 2008 Treatment of ACTH-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab.93(7):2454-62, 2008

Anexa 11

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL FEOCROMOCITOMULUI Feocromocitomul este o tumoră secretantă de catecolamine (epinefrina-adrenalină, norepinefrină-noradrenalină, uneori dopamină) care se manifestă paroxistic și poate duce la deces. Tumorile secretante de catecolamine se găsesc în cele mai multe cazuri la nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua naștere și din țesutul cromafin extraadrenal (pe lanțul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) și atunci poartă numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar există și cazuri familiale. Este malign în circa 13 % din cazuri. A. GHID DIAGNOSTIC Criterii de diagnostic: 1. Catecolaminele și metaboliții lor în condiții bazale (efectuată de la nivelul de cabinet medical individual): - A. Metanefrine (MN) și normetanefrine (NMN) sunt metaboliții adrenalinei și respectiv noradrenalinei, au concentrații plasmatice și urinare crescute în feocromocitom și paragangliom, și această producție excesivă are un nivel constant ridicat. Determinarea nivelelor plasmatice are capacitate de detecție mai mare decât cea urinară (24 h). În cazul unor valori normale probabilitatea unui feocromocitom este foarte mică și nu sunt necesare alte investigații. Recoltarea de MN și NMN plasmatice se va efectua după cel puțin 20 minute de clinostatism, preferabil prin canulă IV inserată înaintea clinostatismului. - B. Adrenalina și noradrenalina plasmatică și urinară. Au mari oscilații de concentrație și un timp de înjumătățire foarte scurt și de aceea nu sunt recomandate pentru diagnostic. - C. Dopamina și acidul homovanilic, metabolitul sau nu sunt recomandate pentru diagnosticul inițial - D. Acidul vanilil mandelic (AVM) în urina pe 24 h, este un test nespecific, orientativ, tot mai puțin utilizat. Valorile normale au valoare predictivă de excludere mai mare decât o concentrație crescută, care apare adesea ca reacție fals-pozitivă. În cazul unor valori crescute ale AVM se recomandă dozare de MN și NMN după eliminarea cauzelor de rezultate fals-pozitive. 2. Teste de stimulare și inhibiție a secreției de catecolamine. - testul la clonidină - testul la glucagon - alte teste dinamice au valoare istorică și nu se mai folosesc 3. Evaluarea imagistică. Se recomandă ca evaluarea imagistică să se facă de la nivel de spital județean. - Rezonanța magnetică nucleară (RMN) a zonei suprarenalelor și a abdomenului. Atunci când explorarea abdominală este negativă se recomandă extinderea în torace și pelvis. - Computer tomografia (CT) este o alternativă imagistică. 4. Imagistica funcțională - Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidină (MIBG) evidențiază celulele cu granule catecolaminice. Se efectuează în centre de excelență aprovizionate cu radionucleidul menționat. - Scintigrafie cu radionucleizi care evidențiază receptorii de somatostatin (octreotid (Octreoscanul)). - PET cu [18F]fluorodeoxiglucoza (FDG) evidențiază tesutul activ metabolic. Are o sensibilitate foarte bună dar o specificitate redusă. 5. Teste genetice și pentru tumori adiționale. Se recomandă în cazul suspicionării unui feocromocitom familial sau în cadrul unei neoplazii endocrine multiple. - teste biochimice: calcitonină pentru carcinomul medular tiroidian, PTH pentru adenomul de paratiroidă, etc. - Teste genetice (gena RET, gena Von Hippel-Lindau (VHL), gena neurofibromatozei 1(NF1), gena succinildehidrogenazei B, C și D (SDHB, SDHC, SDHD)). Se efectuează la nivel de centre de excelențe (Instituțiile Coordonatoare ale Programului Național de Tumori Endocrine din România și centre europene). 6. Examenul histopatologic și imunocitochimic. Diagnosticul pozitiv. A. Feocromocitomul se suspicionează pe baze clinice (hipertensiune arterială paroxistică, orice crize vegetative paroxistice, etc). B. În cazul descoperirii incidentale a unei formațiuni tumorale suprarenale se explorează atât corticosuprarenala cât și catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice. Imagistica RMN și CT este orientativă, dar nu permite diagnosticul pozitiv și nu se recomandă înainte de a se pune diagnosticul endocrin. C. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. În formele comune valorile MN și NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea superioară a normalului). În această situație explorările ulterioare (imagistice) se vor face într-un centru universitar de specialitate, pentru a evita riscurile crizei paroxistice hipertensive. În cazul unor valori ușor crescute ale MN și NMN plasmatice sau urinare (1 - 4 X valoarea superioară a normalului) se recomandă repetarea dozărilor după eliminarea medicației sau a altor cauze de rezultate fals-pozitive. D. Studiile imagistice (RMN, CT) localizează tumora în vederea intervenției chirurgicale, de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanțului simpatic abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci când explorarea abdominală este negativă se recomandă extinderea în torace și pelvis și utilizarea metodelor imagistice funcționale. E. Scintigrafia funcțională cu MIBG se folosește în cazul în care dozările repetate de metaboliți ai catecolaminelor au arătat valori crescute iar explorarea imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut localiza tumora în zonele cu țesut cromafin sau în cazul suspiciunii unor metastaze care secretă catecolamine. F. Scintigrama funcțională cu radionucleizi care detectează receptorii de somatostatin se efectuează în aceleași cazuri ca și MIBG, în centre europene. În plus se mai efectuează preterapeutic în vederea evaluării expresiei tumorale de receptori de somatostatin. G. în cazul suspiciunii unei forme familiale sau MEN există teste genetice și teste pentru tumori asociate (vezi mai sus). Probele se vor trimite la Institutul Național de Endocrinologie "C. I. Parhon" H. Examenul histopatologic al tumorii combinat cu imunocitochimia catecolaminelor pune diagnosticul de certitudine. Diagnosticul de malignitate se pune numai prin prezența metastazelor în țesuturi care nu produc catecolamine, și este rareori posibil prin examinarea histologică exclusivă a tumorii primare. Imunocitochimia evidențiază și markerii de tumoră neuroendocrină (cromogranine, ENS, etc) ca și coexistența a variate peptide. I. Diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom malign se stabilește doar în prezența metastazelor. Diagnosticul diferențial al feocromocitomului este clinic (se face cu alte forme de hipertensiune (paroxistică sau continuă) și cu crizele neurovegetative), biochimic (cu alte cauze ce determină nivele ridicate de metaboliți catecolaminici în sânge și urină) sau imagistic (orice tumoră suprarenală poate fi un feocromocitom). Având în vedere raritatea feocromocitoamelor și faptul că simptomele asociate acestora sunt frecvente și nespecifice, scopul dozărilor de metaboliți catacolaminici este excluderea bolii. B. PROTOCOL TERAPEUTIC Obiective terapeutice 1. Tratamentul crizei hipertensive ca urgență. 2. Îndepărtarea tumorii 3. Pregătirea medicamentoasă preoperatorie. 4. Conservarea funcției corticosuprarenale. Metode: chirurgia tumorii, medicație pentru hipertensiunea catecolaminică, medicație pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele maligne. 1. Tratamentul crizei hipertensive. Este medicamentos și are ca obiectiv prevenția infarctului miocardic acut, a accidentului vascular cerebral și a altor complicații ale hipertensiunii arteriale înalte. - A. Blocante alfa-adrenergice: fentolamina este agentul intravenos de elecție pentru criza hipertensivă din feocromocitom. Nu este înregistrat în România în prezent. În absența fentolaminei se folosește nitroprusiatul de sodiu, neînregistrat în România. Utilizarea blocanților beta-adrenergici se face după administrarea blocanților alfa. - B. Blocante de canale de calciu: Nifedipin cp 10 mg, 1 cp sublingual urmat de alfa-blocante orale (prazosin 1 mg per os repetat până la o doză maximă de 20 mg/zi). 2. Chirurgia tumorii Îndepărtarea tumorii se face chirurgical. În cele mai multe cazuri intervenția chirurgicală este curativă iar nivelele serice ale metaboliților catecolaminici revin la normal. Pentru feocromocitoamele localizate în suprarenală cu diametru sub 5 cm (în unele servicii chirurgicale sub 10 cm ceea ce reprezintă majoritatea feocromocitoamelor) rezecția se poate face laparoscopic. Având în vedere complicațiile perioperatorii se recomandă ca rezecția feocromocitomului sau a paragangliomului să fie făcută în centre universitare de specialitate. 3. Pregătirea medicamentoasă preoperatorie și intraoperatorie este de importanță capitală pentru a diminua riscurile în timpul rezecției feocromocitoamelor și paraganglioamelor. - A. de elecție pregătirea preoperatorie se face cu blocante alfa-adrenergice sau cu blocante de canale de calciu cu asigurarea hidratării corecte. - B. Fenoxibenzamina (cp 10 mg) - în prezent fenoxibenzamina nu este înregistrată în România - se administrează imediat după confirmarea diagnosticului. Doza se titrează în funcție de răspunsul tensiunii arteriale și apariția hipotensiunii posturale simptomatice până la doza maximă suportată de pacient (în medie 30 mg/zi). După cel puțin 1 săptămână de tratament se adaugă propranolol pentru controlul frecvenței cardiace. Propranololul nu trebuie niciodată folosit în absența unui alfa-blocant. Intervenția chirurgicală trebuie efectuată după minim 6 săptămâni de tratament. Cu patru zile preoperator se recomandă intensificarea alfa-blocării și trecerea la preparate injectabile. Fenoxibenzamina se administrează în perfuzie intravenoasă 0.5 mg/kg/zi cu ritm lent (2 h). Pe perioada administrării parenterale a tratamentului tensiunea arterială în clino și ortostatism va fi determinată la 15-30 min. Fenoxibenzamina injectabilă trebuie administrată inclusiv în ziua intervenției chirurgicale. Se recomandă un consum crescut de lichide iar la nevoie se pot administra lichide intravenos. Tratamentul cu propranolol va fi continuat pe durata terapiei parenterale în funcție de frecvența cardiacă. Valorile preoperatorii țintă pentru TA și frecvența cardiacă sunt 100-150 mmHg și respectiv 50-70 b/min - C. Alternativ pregătirea preoperatorie se poate face cu alfa-blocante (prazosin 1-5 mg/zi până la maxim 20 mg/zi) care se titrează în funcție de răspunsul tensiunii arteriale și apariția hipotensiunii posturale simptomatice până la doza maximă suportată de pacient. După cel puțin 1 săptămână de tratament se adaugă propranolol pentru controlul frecvenței cardiace. Propranololul nu trebuie niciodată folosit în absența unui alfa-blocant. Intervenția chirurgicală trebuie efectuată după minim 6 săptămâni de tratament. Urmărirea postchirurgicală (criterii de eficiență) Se face o evaluare obligatorie la 3 luni postoperator: - Examenul clinic (normalizarea tensiunii arteriale, absența crizelor vegetative). - Normalizarea concentrației metaboliților catecolaminici (MN, NMN). - explorări imagistice negative (optional). 4. Conservarea funcției suprarenale. În majoritatea cazurilor feocromocitoamele sunt unilaterale iar îndepărtarea chirurgicală împreună cu glandă suprarenală ipsilaterală nu afectează funcției suprarenalei contralaterale. Există cazuri foarte rare de feocromocitoame bilaterale după îndepărtarea cărora trebuie instituit tratamentul specific insuficienței suprarenale primare. Feocromocitomul malign - A. chirurgia. Tumora complet rezecabilă local. are ca scop îndepărtarea în întregime a tumorii suprarenale și a metastazelor rezecabile. Dacă aceasta nu este posibilă rezecția parțială este și ea benefică. Tumora parțial rezecabilă local - Metastaze - B. tratamentul medical: presupune alfa-blocadă continuă (fenoxibenzamină, prazosin). În funcție de evoluția clinică poate fi necesară asocierea la alfa-blocante a beta-blocantelor (propranolol, în funcție de frecvența cardiacă) - tratamentul ce metyrozină se asociază pentru blocarea sintezei catecolaminelor. Metirozina nu este înregistrată în România. Se administreaza de 4 ori pe zi, cu creștere treptată până se ajunge la o doză totală zilnică de 2-3 g/zi - C. tratamentul radioizotopic: se face cu [131]I-MIBG. Metoda este în investigație. De obicei se administrează doze de 200 mCi la interval de 3-6 luni. Este posibil în centre de excelență din Europa. - D. Chimioterapia sistemică: schema care s-a dovedit uneori eficientă este ciclofosfamidă plus vincristină și dacarbazină. Schema de chimioterapie se menține până la apariția de noi metastaze sau până la creștere cu 25% a unei leziuni vechi - E. Radioterapia locală externă: se folosește ca tratament paleativ. Eficiența sa nu a fost demonstrată. Prognostic qv: în formele benigne rezecția totală duce la vindecare deși pot prezenta unele complicații. În formele maligne supraviețuirea este de circa 2 ani după apariția metastazelor hepatice sau pulmonare și este de 20 de ani dacă sunt numai metastaze osoase. qi: rezecția chirurgicală presupune și rezecția suprarenalei qf: depinde de gravitatea complicațiilor

Anexa 12

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL TUMORILOR NEUROENDOCRINE Tumorile neuroendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide și neuroamine, determinând sindroame clinice diverse. Locurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plămâni, bronhii și timus. TNE sunt tumori rare, cu o incidență anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori. Majoritatea TNE sunt maligne și metastazează în mod obișnuit în nodulii limfatici și ficat și, mai rar, în oase, plămâni și creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creștere lentă și activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut. TNE pot fi împărțite după tipul secreției endocrine și/sau după potențialul malign. După secreția endocrină se împart în două: tumori funcționale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) și tumori nonfuncționale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) și MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulația sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină și tachikinine) și apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale. După potențialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine/moderat diferențiate (benigne sau maligne); tumori slab diferențiate/anaplastice; carcinoide bronșice cu celule mici, atipice. Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenți terapeutici (aflați în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină și chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici. Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată.Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreția aminelor biogene și pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat în reducerea volumului tumoral, și aceasta la tumorile bine/moderat diferențiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili.Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri rezistente la tratament. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Clinica Prezența sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic 2. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici pozitivi: 2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina și 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG(α,â), NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică. 2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine. 3. Histopatologia cu imunohistochimie 3.a. imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) și pentru receptori hormonali SST(1-5), pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru serotonină, dopamină 3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67) 3. Imagistica De regulă în momentul apariției sindromului clinic carcinoid, tumora este în faza metastatică. Metodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasa*) [dacă există simptomatologie*)] O metodă cu specificitate mai mare,o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan (cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei,liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi [11]C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu [18]FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferențiate, anaplazice. Metode imagistice tradiționale pot evidenția o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominală, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu technețiu*)(dacă există simptome osoase) Ghid diagnostic A. Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul și de regulă, apar la pacienții cu metastaze hepatice multiple. B. Niveluri crescute de cromogranina A ● serotonină și acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susțin diagnosticul de TNE funcționale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici. C. Confirmarea imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare și a metastazelor. D. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE și index de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE și trebuie insoțit de precizarea histopatologică a gradului de diferențiere (slab, moderat sau bun). Aceasta permite o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii. E. Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidențierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic). Tipuri de TNE conform Clasificării clinico-patologice a OMS (2000): 1. tumori neuroendocrine bine diferențiate - funcționale - nefuncționale 2. carcinom neuroendocrin bine diferențiat - funcționale - nefuncționale 3. carcinom neuroendocrin slab diferențiat 4. tumori mixte endocrine-exocrine 5. mase de tip tumoral GHID TERAPEUTIC Obiectivele Controlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral și a metastazelor cu ameliorarea calității vieții și prelungirea supraviețuirii. Metode terapeutice: A. Chirurgia radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor. B. Tratament medical cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid LAR, etc) C. Chimioterapia sistemică cu variate combinații Terapia oncologică țintită cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici și proteinkinaze. D. Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale. E. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu[90]-DOTATOC și Lutețiu[177]-DOTA-octreotat F. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvența, alcoolizare G. Tratament medical imunologic cu Interferon Protocol de tratament I. Principii A. Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii. B. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate anaplazice, cu celule mici; există mai multe cercetări clinice în desfășurare privind eficiența inhibitorilor de receptor tirozinkinazic. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvantă. C. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică și nivelul hormonal dar este mai puțin eficient în reducerea volumului tumoral; se poate administra după tratamentul chirurgical sau în absența acestuia, în scop adjuvant, dacă sd. carcinoid este clinic manifest. D. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință. E. Tratamentul cu Interferon este în investigații; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatină. II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: 1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină bine/moderat diferențiată (carcinoid sau nefuncțională) și carcinom neuroendocrin bine/moderat diferențiat (carcinoid sau nefuncțională) cu imunohistochimie pozitivă cromogranina A, sinaptofizină, NSE și index de proliferare KI-67, și cu tumora prezentă sau metastaze prezente postoperator. 2. Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A, serotonina serică sau 5-HIAA urinari) 3. Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonina în plasmă și 5-HIIA în urină și diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat diferențiată. 4. Tumoră neuroendocrină slab diferențiată cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid (și confirmate de un marker seric cu nivel crescut) 5. Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și histochimia specifică), vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstrați în masa tumorală. III. Criterii de eficacitate terapeutică: Control optim (la 3 luni de tratament)

a) controlul simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

b) normalizarea valorilor cromograninei A, serotonina serică și 5-HIAA urinar

c) stabilizarea sau reducerea volumului tumoral

Control satisfăcător (la 3 luni de tratament)

a) ameliorarea simptomatologic

b) reducerea cu minim 30% a concentrațiilor cromograninei A și 5-HIAA

IV. Criterii de ineficiență terapeutică (la 3 luni de tratament)

a) simptomatologie persistentă (sd. carcinoid) sau fără ameliorarea

b) markeri serici care nu scad față de valoarea inițială

/- 20%)

V. Posologie A. Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creșterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lună B. Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună sau maxim de 2 ori pe lună C. Somatuline Autogel 120 mg-soluție injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c.a 120 mg lanreotidă.Doza inițială recomandată este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrată la interval 28 de zile. Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatina cu acțiune scurtă (Somatostatin 100 g x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranța. Doza inițială este de o injecție de Lanreotid 30 mg intramusculară la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odată pe lună. În cazul unui răspuns insuficient după 3 luni, apreciat după simptomele clinice și umorale, frecvența poate crește la maxim o injecție de Lanreotid 30 mg im la fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dată pe lună. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. VI. Monitorizarea tratamentului Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: ● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandată de medicul curant ● dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin satisfăcător, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la împlinirea unui an de tratament ● dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomanda creșterea dozei dar nu peste doza maximă din ghid, cu reevaluare după alte 3 luni ● dacă după doza maximă de anlog de somatostatin administrată 3 luni se constată ineficiența terapiei, tratamentul se întrerupe VII. Procedura de avizare a terapiei: La inițierea terapiei cu analog de somatostatină avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza inițială (vezi Posologia și Monitorizare)

a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creșterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament la 12 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul gratuit cu analogi de somatostatin).

b) Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creșterii ritmului de administrare el are obligația de a transmite în 14 zile documentația justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice și va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obținerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c) Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite.

VIII. Criterii de întrerupere a terapiei

a) absența controlului terapeutic satisfăcător după 3 luni de tratament cu doza maximă (persistența sindromului clinic carcinoid și a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali)

b) apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor

c) lipsa de complianță la tratament și monitorizare

d) decesul pacientului

IX. Medicii curanți (prescriptori) sunt medicii endocrinologi și/sau oncologie și/sau gastroenterologi.

Anexa 13

GHID DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT AL PACIENTULUI CU ALDOSTERONISM PRIMAR DEFINIȚIA ȘI SEMNIFICAȚIA CLINICĂ A ALDOSTERONISMULUI PRIMAR (AP) Aldosteronismul primar (AP) este un grup de afecțiuni în care producția de aldosteron este inadecvat crescută, relativ autonomă, și nesupresibilă la încărcarea cu sodiu. Producția inadecvată de aldosteron determină afectare cardiovasculară, hipertensiune, supresia reninei plasmatice, retenție de sodiu și excreție de potasiu, care dacă este prelungită și severă poate duce la hipopotasemie. AP este produs de obicei de un adenom adrenal, de hiperplazie adrenală unilaterală sau bilaterală sau în cazuri rare de către afecțiunea moștenită de aldosteronism glucocorticoid - remediabil (GRA). Cât de frecventă este AP? Majoritatea experților au descris inițial AP la <1% din pacienții cu hipertensiune esențială ușoară-moderată și au presupus hipopotasemia ca fiind o condiție sine qua non pentru diagnostic. Dovezile acumulate au provocat aceste presupuneri. Studii transversale și prospective au raportat AP în >10% din pacienții hipertensivi, ambele în condiții generale și speciale. Cât de frecventă este hipopotasemia în AP? În studii recente, 9 până la 37% din pacienții cu AP au avut hipopotasemie. Astfel, hipertensiunea normopotasemică reprezintă o formă obișnuită modalitate de prezentare a bolii, cu hipopotasemia prezentă probabil doar în cazurile mai severe. Jumătate din pacienții cu un adenom secretant de aldosteron (APA) și 17% din aceia cu hiperaldosteronism idiopatic (IHA) au avut concentrații ale potasiului seric <3.5mmol/L. Astfel, prezența hipopotasemiei are sensibilitate și specificitate scăzute, și o valoare predictivă pozitivă scazută pentru diagnosticul AP. De ce este important AP? Această afecțiune este importantă nu numai din cauza prevalenței ei, dar și deoarece pacienții cu AP au morbiditate și mortalitate cardiovasculară mai mare decât pacienții de aceeași vârstă și sex cu hipertensiune esențială și același grad al creșterii tensiunii arteriale. De asemenea, sunt disponibile tratamente specifice care ameliorează impactul acestei afecțiuni asupra evoluției pacientului. SUMAR AL RECOMANDĂRILOR 1. Diagnostic: ● identificarea grupurilor la risc. ● screening prin determinarea ARR (raport aldosteron/renina plasmatica) la pacienții din grupurile de risc 2. Confirmarea cazului: La pacienții cu ARR pozitiv este necesară efectuarea a 1 din cele 4 teste dinamice de confirmare/excludere 3. Stabilirea subtipului prin: ● efectuare CT (pentru stabilirea subtipului și excluderea formațiunilor tumorale mari care pot reprezenta carcinoame adrenocorticale) ● AVS: dozare venoasă adrenală bilaterală la pacienții cu indicație în vederea diferențierii între boala adrenală uni și bilaterală și stabilirea conduitei terapeutice (efectuarea adrenalectomiei laparoscopice sau tratament medicamentos) ● se sugerează efectuarea de teste genetice în vederea depistării aldosteronismului glucocorticoid remediabil la pacienții cu AP<20 ani sau istoric familial de AP sau AVC<40 de ani 4. Tratament: ● chirurgical (adenom adrenal unilateral secretant de aldestron sau hiperplazie adrenală unilaterală) ● medicamentos (pacienți care refuză intervenția chirurgicală; boala adrenală bilaterală hiperplazică; aldosteronism glucocorticoid remediabil) 1.0 DIAGNOSTIC 1.1.Se recomandă diagnosticarea aldosteronismului primar (AP) în grupurile de pacienți cu prevalență relativ crescută a AP (Tabelul 1): ● pacienții cu HTA ≥ stadiul 2 (>160-179/100-109 mmHg) ● HTA rezistentă la tratament; ● HTA și hipoK spontană sau diuretic-indusă; ● HTA cu incidentalom adrenal ● HTA și istoric familial de instalare precoce a hipertensiunii/AVC la vârstă tânără (<40 de ani) ● evaluarea tuturor rudelor de gradul I hipertensive ale pacienților cu AP. TABEL 1. Grupuri cu prevalență înaltă a AP *Font 9* ┌─────────────────────────────────────────────────────────────────┬───────────────────────┐ │Grupul de pacienți │

Prevalența │ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────────────────┤ │HT moderată/severă. Ratele de prevalență citate sunt de la │Total: 6.1% │ │Mosso (16). Alții au raportat valori similare (18, 23-25). │ │ │Clasificarea TA pentru adulti (≥ 18 ani) s-a bazat pe al │Std.1 (ușoară): 2% │ │șaselea raport al Comitetului Național de Prevenție, Detectie, │ │ │Evaluare și Tratament at Hipertensiunii Arteriale (JNC) care │Std.2 (moderată): 8% │ │stabilește 3 stadii: std.1=TAS 140-159, TAD 90-99; std.2=TAS │ │ │160-179, TAD 100-109; std.3=TAS>180, TAD>110 (10). Când TA │Std.3 (severă): 13% │ │sistolică și diastolică sunt în categorii diferite, se folosește │ │ │categoria cea mai mare pentru a clasifica statusul TA. │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────────────────┤ │HT rezistentă, definită ca TAS>140 și TAD>90 în ciuda │17%-23% │ │tratamentului cu 3 clase de antihipertensive. Prevalența citată │ │ │aici este (26-31). │ │ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────────────────┤ │Pacienții hipertensivi cu hipopotasemie spontană sau │Nu sunt disponibile │ │diuretic-indusă. │valorile prevalenței │ │ │specifice │ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────────────────┤ │Hipertensiune și incidentalom adrenal (32-37), definit ca o │Median: 2%. │ │masă adrenală detectată incidental în timpul testelor imagistice │Un studiu retrospectiv │ │efectuate pentru cause extradrenale. │care a exclus pacienții│ │ │cu hipopotasemie și │ │ │hipertensiune severă a │ │ │gasit un adenom │ │ │secretant de │ │ │aldosteron în 16 din │ │ │1004 cazuri. │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────┴───────────────────────┘

Dovezi indirecte arată legătură dintre diagnosticarea AP și evoluția mai bună a pacientului. Nu există studii clinice de screening care să măsoare impactul acestei practici asupra morbidității, mortalității sau calității vieții. Există dovezi puternice despre legătura dintre controlul TA și reducerea nivelelor de aldosteron pentru ameliorarea afectării cardiace și cerebrovasculare. 1.2 TEST SCREENING: ARR Se recomandă folosirea raportului aldosteron- renină plasmatică (ARR) pentru depistarea cazurilor de AP în grupurile de pacienți cu risc crescut. Raportul aldosteron-renină plasmatică este cel mai fidel mijloc de screening pentru AP. Numeroase studii au demonstrat că ARR este superior măsurării potasiului sau aldosteronului (amândouă cu sensibilitate mai mică) sau a reninei izolat (care e mai puțin specifică). ARR nu este lipsit de rezultate fals positive sau fals negative. El trebuie privit doar ca un test de screening și trebuie repetat dacă rezultatele inițiale sunt neconcludente sau dificil de interpretat din cauza condițiilor inadecvate de dozare (ex. menținerea unor medicamente listate în tab.2). TABEL 2. Medicamente care au efect minim asupra nivelului plasmatic de aldosteron și pot fi folosite pentru a controla HT în timpul diagnosticului și testelor de confirmare pentru AP Medicament Clasa Doza curentă Comentarii

Medicament

Clasa

Doza curentă

Comentarii

Verapamil cu

eliberare lentă

Blocant al canalelor

de Ca

nondihidropiridinic

90-120 mg x2/zi

Se folosește singur

sau în combinație cu

alți agenți din tabel

Hidralazină

Vasodilatator

10-12,5mg x2/zi

cu creșterea

dozei la nevoie

Se începe cu verapamil

cu acțiune lentă pentru

a preveni tahicardia

reflexă.

Începerea cu doze

scăzute reduce riscul

de efecte adverse

(cefalee, flush,

palpitații).

Prazosin

hidroclorat

Blocant α-adrenergic

0,5-1 mg de 2-3

ori/zi

Urmărirea hipotensiunii

posturale

Doxazosin

mesilat

Blocant α-adrenergic

1-2 mg /zi

Urmărirea hipotensiunii

posturale

Terazosin

hidroclorat

Blocant α-adrenergic

1-2 mg/zi

Urmărirea hipotensiunii

posturale

Condiții de testare: În multe cazuri ARR poate fi interpretat cu încredere prin cunoașterea efectului asupra ARR a medicației continue sau a condițiilor suboptime ale testării. Tabel 3. Măsurarea raportului aldosteron-renină: metoda de abordare

A. Pregătirea pentru măsurarea raportului aldosteron - renină (ARR)

1. Încercarea de a corecta hipopotasemia, după măsurarea potasiului

plasmatic în sângele recoltat încet cu o siringa cu ac (de evitat

Vacutainerul pentru a minimaliza riscul de creștere a potasiului), evitând

strângerea pumnului în timpul recoltării, așteptând cel puțin 5 secunde

după eliberarea garoului pentru a obține pătrunderea acului, și asigurarea

separării plasmei de celule în primele 30 minute de la recoltare.

2. Încurajarea pacientului să aibă un aport de sodiu liber (nu cu restricție

la sare).

3. Retragerea agenților care afectează ARR cu cel puțin 4 săptămâni

anterior testării:

a. Spironolactonă, eplerenonă, amilorid și triamteren

b. Diuretice eliminatoare de potasiu

c. Produși derivați din rădăcina de liquoris (ex. tutun masticabil)

4. Dacă rezultatele ARR fără agenții de mai sus nu sunt diagnostice, și dacă

hipertensiunea poate fi controlată cu medicamente relativ neinfluențabile

(vezi Tabelul 2), se retrag alte medicamente care pot afecta ARR pentru

cel puțin 2 saptamani:

a. Blocanți beta-adrenergici, agoniști alpha-2 centrali(ex. clonidina,

alphametildopa), antiinflamatoare nesteroidiene

b. Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, blocanți ai

receptorilor de angiotensină, inhibitori de renină, blocanți ai canalelor de

Ca dihidropiridinici.

5. Pentru menținerea controlului hipertensiunii, se administrează alte

medicații antihipertensive care au mai puține efecte asupra ARR (ex.

verapamil cu eliberare lentă, hidralazină, prazosin, doxazosin, terazosin;

vezi Tabel 2)

6. Stabilirea statusului terapiei contraceptive orale (OC) și de substituție

hormonală, deoarece terapia estrogenică poate diminua concentrația reninei

directe (DRC) și cauza ARR fals-pozitiv când se măsoară DRC (mai degrabă

decât activitatea reninei plasmatice). Nu se întrerupe contracepția orală

decât dacă există o alternativă eficientă de contracepție.

B. Condiții de recoltare a sângelui

1. Se recoltează la mijlocul dimineții, după ce pacientul a fost în poziție

ortostatică pentru cel puțin 2 ore și așezat pentru 5-15 minute.

2. Se recoltează cu grijă, evitând staza și hemoliza (vezi A.1 de sus).

3. Se menține proba la temperatura camerei (și nu pe gheață, care va determina

conversia reninei inactive în cea activă) în timpul transportului la

laborator și înaintea centrifugarii și înghețării rapide a componentelor

plasmatice.

C. Factori de care să se țină seama la interpretarea rezultatelor (vezi Tabel

4)

1. Vârsta: la pacienții peste 65 de ani, renina poate fi scăzută mai mult

decât aldosteronul de către vârsta singură, ducând la ARR crescut.

2. Perioada zilei, dieta recentă, postura, și durata menținerii posturii

respective.

3. Medicamente

4. Metoda de recoltare a probei, inclusiv orice dificultate de recoltare

5. Nivelul potasiului

6. Nivelul creatininei (insuficiența renală poate duce la ARR fals-pozitiv)

Siguranța încercărilor: Se preferă utilizarea metodelor imunometrice validate pentru determinarea activității reninei plasmatice (PRA) sau concentrația reninei directe (DRC); PRA ține cont de factori care afectează nivelele substratului endogen. Deoarece ARR, matematic este înalt dependent de renină, dozarea acesteia ar trebui să fie suficient de sensibilă pentru a măsura nivele joase ca 0,2-0,3 mg/ml/h (DRC 2mV/L). Pentru PRA, sensibilitatea pentru nivelele mai mici de 1ng/mL/h poate fi îmbunătățită prin prelungirea duratei incubației. TABEL 4. Factori care pot să afecteze raportul aldosteron-renină și astfel să conducă la rezultate fals positive sau fals negative

Factor

Efectul pe

nivelul de

aldosteron

Efectul pe

nivelul reninei

Efectul pe

ARR

Medicament

Beta-blocante

↓

↓↓

↑(FP)

Agoniști alpha-2 centrali

(ex.clonidina, alphametildopa)

↓

↓↓

↑(FP)

AINS

↓

↓↓

↑(FP)

Diuretice eliminatoare de K

→↑

↑↑

↓(FN)

Diuretice economisitoare de

K

(FN)

↓

↑↑

↓(FN)

IECA

↓

↑↑

↓(FN)

Blocanți ai rec. de

angiotensină

↓

↑↑

↓(FN)

Blocanți de calciu

(dihidropiridinici)

→↓

↑

↓(FN)

Inhibitori de renină

↓

↓↑*)

↑(FP)/↓(FN)*)

Statusul potasiului

Hipopotasemie

↓

→↑

↓(FN)

Incărcare cu potasiu

↑

→↓

↑(FP)

Na din dieta

Restricția de Na

↑

↑↑

↓(FN)

Incărcarea cu Na

↓

↓↓

↑(FP)

Vârsta avansată

↓

↓↓

↑(FP)

Alte afecțiuni

Insuficiența renală

→

↓

↑(FP)

PHA-2

→

↓

↑(FP)

Sarcina

↑

↑↑

↓(FN)

HT renovasculară

↑

↑↑

↓(FN)

HT malignă

↑

↑↑

↓(FN)

*)Inhibitorii de renină scad activitatea reninei plasmatice (PRA), dar cresc concentrațiile reninei directe active(DRC). Aceasta poate determina rezultate fals positive ale nivelelor ARR pentru renina măsurată ca PRA și fals negative pentru renina măsurata ca DRC. Interpretare: Există diferențe importante și confuze între laboratoare la metodele și unitățile folosite în raportarea valorilor de renină și aldosteron. Pentru aldosteron, 1ng/dL se convertește în 27,7 pmol/L în unități S.I. Pentru metodele imunometrice de măsurare directă a concentrației reninei, un nivel PRA de 1ng/mL/h (12 pmol/L/min în unități S.I.) se transformă la un DRC în aproximativ 8,2 mU/L (5,2 ng/L în unități tradiționale) când e măsurată fie de Nichols Institute Diagnostics prin imunochemiluminiscente automat (larg folosite înainte, azi mai restrâns), fie de Bio Rad Remin II prin încercări radioimune. Întrucat încercările DRC sunt încă în evoluție, acești factori de conversie se pot modifica. De exemplu, 1ng/mL/h PRA se transformă în DRC în aproximativ 12mU/L (7,6 ng/L) (prin Diasorin automat chemoluminiscență). Aici, noi exprimăm aldosteronul și nivelele PRA în unități convenționale (aldosteron în ng/ml/ora) cu unități S.I. pentru aldosteron și DRC (folosind 8,2 factor conversie). Tabelul 5 listeaza valorile rotunjite ARR folosind unele unități de încercare exprimate obișnuit pentru concentrația plasmă-aldosteron, activitatea plasmatică a reninei și măsurători directe pentru concentrația reninei. Conform unelor dintre studii se consideră screening pozitiv o valoare a ARR mai mare de 30. EL 5. Valorile cut-off ale ARR, dependente de metoda și bazate pe CAP, ARP și CRD, sunt măsurate în unități convenționale sau din ȘI

ARP

(măsurat în

ng/ml/h)

ARP

(măsurat în

pmol/L/min)

CRD (a)

(mU/l)

CRD (a) (ng/l)

CAP (ng/dl)

20

30 (b)

40

1.6

2.5

3.1

2.4

3.7

4.9

3.8

5.7

7.7

CAP (pmol/l)

750 (b)

1000

60

80

91

122

144

192

ARR- raport aldosteron-renină; CAP - concentrația aldosteronului plasmatic; ARP - activitatea reninei plasmatice; CRD -concentrația reninei directe. (a)- Valorile sunt bazate pe un factor de conversie a ARP (ng/mL/h) la CRD (mU/l) de 8.2. Determinarea CRD este înca în studiu, dar într-o determinare automată a CRD recent introdusa și folosită, factorul de conversie este 12. (b)- Cele mai folosite valori cut-off sunt boldate: 30 pentru CAP și ARP în unități convenționale (echivalent cu 830 când CAP e în unități ȘI) și 750 când CAP e exprimat în unități ȘI (echivalent cu 27 în unități convenționale). 2.0 CONFIRMAREA CAZULUI Literatura curentă nu identifică un test standard de identificare pentru PA, deoarece performanțele la teste au fost evaluate numai retrospectiv, în serii relativ mici de pacienți, selectați cu probabilitate înaltă de PA iar sensibilitatea și specificitatea testelor au fost moderate, reflectând valori ce se suprapun între pacienții cu sau fără boală; folosirea raportului aldosteron-cortizol nu îmbunătățește acuratețea testului. La pacienții cu ARR pozitiv se efectuează în continuare unul din cele patru teste de confirmare (încărcare orală cu sodiu, infuzia salină, supresie la fludrocortizon și provocare la captopril). Nu există azi dovezi directe suficiente care să recomande mai mult vreunul din ele. Testele de confirmare necesitând încărcare orala sau intravenoasa cu sodiu trebuie administrate cu atenție la pacienții cu hipertensiune necontrolată sau cu ruptură cardiacă congestivă. TABEL 6. Teste de confirmare ale aldosteronismului primar ┌──────────┬──────────────────┬───────────────────┬───────────────────────────┐ │Testul de │Metoda │Interpretare │Comentarii │ │confirmare│ │ │ │ ├──────────┼──────────────────┼───────────────────┼───────────────────────────┤ │Testul de │Pacienții trebuie │AP este puțin │Nu trebuie facut la │ │încărcare │să-și crească │probabil dacă │pacienții cu HTA severă │ │orală cu │aportul de sodiu │aldosteronul urinar│necontrolată, insuficiența │ │sare │la >200 mmol │este mai mic de │renală, insuficiența │ │ │(~6g) pe zi pentru│10mcg/24h (27.7 │cardiacă, aritmie cardiacă,│ │ │3 zile, urmărit │nmol/zi) în │de urină/24h poate fi │ │ │prin concentrația │absența unei │neconvenabilă. │ │ │de Na în urină/24h│afecțiuni renale │Performanța slabă │ │ │Trebuie să │în care AP poate │laborator-specifică a │ │ │primească │coexista cu nivele │testelor radio-imunologice │ │ │suplimente de │ale aldosteronului │pentru aldosteronul urinar │ │ │KCl cu eliberare │urinar mai mici. │(aldosteron 18-oxo- │ │ │lentă pentru a │Excreția urinară │glucuronat sau metabolitul │ │ │menține K │crescută de │acid-sensibil) pot afecta │ │ │plasmatic în │aldosteron (>12 │acuratețea diagnosticului │ │ │limite normale. │mcg/24h │- o problemă obiectivată │ │ │Aldosteronul │[>33.3 nmol/d] în │de metoda spectrometrică │ │ │urinar se masoară │Clinica Mayo, >14 │HPLC disponibilă în │ │ │în urina/24h │mcg/24h (38.8 │prezent (52). Aldosteron │ │ │colectată din │nmol/d) în Clinica │18-oxo-glucuronatul este │ │ │dimineața zilei 3 │Cleveland) face │un metabolit renal și │ │ │până în dimineața │AP înalt probabil. │excreția lui poate să nu │ │ │zilei 4. │ │crească la pacienții cu │ │ │ │ │boală renală. │ ├──────────┼──────────────────┼───────────────────┼───────────────────────────┤ │Testul de │Pacienții stau în │Nivele aldostero- │Acest test nu trebuie făcut│ │infuzie │poziție culcată │ului plasmatic după│la pacienții cu │ │salină │pentru cel puțin o│infuzie <5ng/dL │hipertensiune severă │ │ │oră înaintea și în│fac improbabil │necontrolată, insuficiență │ │ │timpul infuziei a │diagnosticul de │renală, insuficiență │ │ │2 litri de soluție│AP, și nivele │cardiacă, aritmie cardiacă,│ │ │salină 0.9% i.v. │>10ng/dL sunt un │sau hipopotasemie │ │ │timp de 4 ore, │semn foarte │severă. │ │ │începând la ora 8-│probabil de AP. │ │ │ │9.30 a.m. Se │Valorile între 5 și│ │ │ │recoltează probe │10 ng/dL sunt │ │ │ │sanguine pentru │nedeterminante │ │ │ │renină, │(pot sugera │ │ │ │aldosteron, │hiperplazie │ │ │ │cortizol și │adrenală │ │ │ │potasiu plasmatic │bilaterală) (57- │ │ │ │în baza și după 4 │60). │ │ │ │ore, cu │ │ │ │ │monitorizarea │ │ │ │ │tensiunii │ │ │ │ │arteriale și a │ │ │ │ │pulsului pe │ │ │ │ │parcursul │ │ │ │ │testului. │ │ │ ├──────────┼──────────────────┼───────────────────┼───────────────────────────┤ │Testul de │Pacienții primesc │Creșterea │În timp ce unele centre │ │supresie │0.1 mg │aldosteronului │(10, 16) efectuează aceste │ │cu fludro-│fludrocortizon │plasmatic >6 │teste în ambulator (fiind │ │cortizon │oral la fiecare 6 │ng/dL în ziua 4 la │necesară prezentarea │ │ │ore pentru 4 zile,│ora 10 a.m. │frecventă a pacienților │ │ │împreună cu │confirmă AP, │pentru monitorizarea │ │ │suplimente de │ARP este <1 │potasiului), în alte centre│ │ │KCl cu eliberare │ng/mL/h și │se fac câteva zile de │ │ │lentă (la fiecare │concentrația │spitalizare. │ │ │6 ore în doze │cortizolului │Majoritatea datelor │ │ │suficiente pentru │plasmatic este │disponibile provin din │ │ │a menține K

│mai mică decât │grupul Brisbane (42, 43, │ │ │plasmatic │valoarea obținută │56, 61-63) care a stabilit,│ │ │măsurat de 4 │la ora 7a.m. │pe baza unor serii foarte │ │ │ori/zi, aproape │(pentru a exclude │largi de pacienți, o valoa-│ │ │de 4.0 mmol/L), │confuzia cu │rea țintă a concentrației │ │ │suplimente de │efectul ACTH) │aldosteronului plasmatic │ │ │NaCl cu │(42, 43, 56, 61- │de 6 ng/dL la ora 10 a.m. │ │ │eliberare lentă │63). │la un pacient în ambulator │ │ │(30 mmol de │ │în ziua 4. │ │ │trei ori/zi) și │ │Cei ce au propus FST │ │ │suficientă sare în│ │argumentează că (1) este │ │ │dieta pentru a │ │cel mai sensibil pentru │ │ │menține rata │ │confirmarea AP, (2) este o │ │ │excreției urinare │ │metodă mai puțin invazivă │ │ │de sodiu la cel │ │de încărcare cu sodium │ │ │puțin 3mmol/kg │ │decât SIT, și ca urmare │ │ │corp. În ziua 4, │ │mai puțin probabil să │ │ │se măsoară │ │provoace alterări non- │ │ │aldosteronul │ │renindependente ale │ │ │plasmatic și ARP │ │nivelelor aldosteronului, │ │ │la ora 10 a.m. │ │(3) permite controlul │ │ │cu pacientul în │ │efectelor potențial │ │ │poziție șezută, │ │confuzabile ale potasiului,│ │ │și cortizolul │ │și monitorizarea și │ │ │plasmatic la │ │detectarea ACTH (prin │ │ │ora 7 a.m. și │ │cortizol), și (4) este sigu│ │ │10 a.m. │ │când este efectuat de │ │ │ │ │mâini experimentate. │ ├──────────┼──────────────────┼───────────────────┼───────────────────────────┤ │Testul de │Pacienții primesc │Aldosteronul │Există raportări de │ │provocare │25-50 mg de │plasmatic este în │numeroase rezultate fals │ │cu │captopril oral │mod normal │negative sau echivoce │ │Captopril │după ce au stat │supresat de │(67, 68). │ │ │în poziție │captopril (>30%). │ │ │ │verticală pentru │La pacienții cu │ │ │ │cel puțin o oră. │AP, rămâne │ │ │ │Se recoltează │crescut și ARP │ │ │ │probe de sânge │rămâne supresat. │ │ │ │pentru dozarea │Se pot observa │ │ │ │ARP, │diferențe între │ │ │ │aldosteronului │pacienții cu APA │ │ │ │plasmatic, și │și cei cu HAI, cu │ │ │ │cortizolului în │scăderea │ │ │ │baza și la 1 sau 2│nivelelor de │ │ │ │ore după provocare│aldosteron │ │ │ │cu pacientul │observată │ │ │ │rămânând așezat │ocazional în HAI │ │ │ │în acest timp. │(23, 64-66). │ │ └──────────┴──────────────────┴───────────────────┴───────────────────────────┘ 3.0 CLASIFICAREA SUBTIPICĂ: Se recomandă ca la pacienții cu ARR și un test de confirmare pozitive să fie supuși unei scanări tomografice adrenale computerizate (CT) ca un studiu inițial în testarea subtipică precum și pentru excluderea maselor mari care pot reprezenta carcinoame adrenocorticale. Descoperirea pe CT adrenală a unor modificări sau aspect normal dar cu modificări ale testelor sus menționate trebuie folosită în conjuncție cu AVS și dacă e necesar se vor face teste auxiliare. APA se poate vizualiza în nodule hipodense mici (în mod normal cu diametre < 2cm) prin CT. IHA glandele adrenal pot fi normale pe CT sau să arate modificări nodulare. Carcinoamele adrenale producătoare de aldosteron plasmatic au aproape întotdeauna > 4cm în diametru și numai ocazional sunt mai mici. În majoritatea cazurilor au fenotip suspect de imagine pe CT. CT adrenală prezintă câteva limitări. APA mici pot fi interpretate incorect de radiolog ca fiind "IHA" pe baza observațiilor CT a nodularității bilaterale/ aspect normal. Uneori microadenoamele adrenale aparente pot în realitate să reprezinte suprafețe ale hiperplaziei, deci o adrenalectomie unilaterală nu este corectă. Macroadenoamele adrenale unilaterale nefuncționale nu sunt neobișnuite, mai ales la pacienții mai în vârstă (>40 ani) și nu se pot deosebi de APA pe CT. UAH unilateral poate fi vizibil pe CT sau UAH adrenal poate apare normal pe CT. Într-un studiu recent, AVS s-a facut pentru 41 pacienți cu PA și concordanța dintre CT și AVS a fost numai de 54%. Deci, AVS este esențial în a stabili terapia corectă la pacienții cu PA care aleg o cură potențial chirurgicală. CT este folositor în mod particular, totuși, pentru detectarea leziunilor mari (de ex: >2,5cm) care poate garanta îndepărtarea bazată pe potențialul malign, și de asemenea pentru localizarea venei adrenal drepte care intră în vena cava inferioară, astfel ajutând la canularea venei în timpul AVS. MRI nu are nici-un avantaj asupra CT în evaluarea subtipică a aldosteronismului primar. Lateralizarea sursei secreției de aldosteron excesive este critică în ghidarea managementului PA. În centrele cu experiență, realizarea AVP are o rată de succes de 9096%. Unele centre practică AVS la toți pacienții care au diagnosticul de PA; alții susțin utilizarea ei selectivă (ex: AVS poate să nu fie necesar la pacienții mai tineri de 40 de ani la care pe CT s-a identificat adenom aparent unilateral solitar). Există 3 protocoale pentru AVS:

a) secvențional nestimulat sau AVS bilateral simultan;

b) secvențional nestimulat sau AVS bilateral simultan urmat de consyntropin stimulat secvențional sau AVS bilateral simultan, și

c) infuzie consyntropin continuă cu AVS secvențional bilateral. AVS bilateral simultan este dificil de realizat și de aceea nu este folosit în majoritatea centrelor. Multe grupuri susțin folosirea infuziei cosyntropin continue în timpul AVS.

Indicații pentru realizarea AVS: - dacă pe CT se identifică nodul hipodens > 1 cm și cu vârsta >40 de ani (datorită frecvenței mai mari a adenoamelor nefuncționale) - dacă pe CT aspectul descris este de mase micronodulare bilaterale dar cu posibilitatea APA crescută (un nodul dominant) Dozarea venoasă adrenală nereusită: Când ambele vene adrenale nu sunt corect cateterizate, medicul poate (1) să repete AVS;

(2) să trateze pacientul cu un antagonist MR;

(3) să ia în considerare chirurgia bazată pe rezultatele altor investigații (de ex: CT adrenal). Investigațiile adiționale care îl pot ghida pe medic în această fază includ testul de stimulare posturală și scintigrafia cu iodocolesterol. Testul de stimulare posturală: La pacienții cu AVS fără succes și cu un CT care arată o masă adrenală unilaterală, unii experți folosesc testul de stimulare posturală. Acest test se bazează pe datele ca PAC concentrația aldosteronului plasmatic) la pacienții cu APA au arătat variații diurne și au fost relativ neinfluențate de schimbările nivelelor angiotensinei II, în timp ce HAI a fost caracterizat de o sensibilitate crescută la o mică modificare a angiotensinei II ce a apărut stând în picioare. Dintr-o analiză a 16 rapoarte publicate, acuratețea testului de stimulare posturală a fost de 85% la 246 de pacienți cu APA mare confirmat chirurgical. Lipsa acurateții este explicată prin faptul că unele APA sunt sensibile la angiotensina II și unii pacienți cu HAI au variații diurne ale secreției de aldosteron. Astfel testul de stimulare posturală - în special dacă arată lipsa răspunsului (constând în APA angiotensin II - neresponsiv sau hiperaldosteronism familial tip I (FH-I), cu ultimul deja confirmat sau exclus prin teste genetice) - poate avea un rol auxiliar, de exemplu, la acei pacienți la care AVS nu a dat rezultate și CT-ul arată o masă adrenală unilaterală. Scintigrafia cu iodocolesterol. Scintigrafia [ 131 I ] - 19 - iodocolesterol a fost pentru prima dată folosită la începutul anilor 1970, și un agent îmbunătățit, [6beta - I] - iodometil - 19 - norcolesterol (NP - 59) a fost introdus în 1977. Scanarea cu NP - 59, realizată cu supresie cu dexametazonă, a avut avantajul dovedit de corelare a anormalităților funcționale cu cele anatomice. Totuși, sensibilitatea acestui test depinde mult de mărimea adenomului. Deoarece captarea trasorului a fost slabă în adenoamele mai mici de 1,5cm diametru, această metodă adesea nu este utilă în interpretarea aspectelor micronodulare obținute cu CT-ul de rezoluție înaltă și rareori are un rol în evaluarea de subtip. Astăzi nu se mai folosește în majoritatea centrelor. 18-hidroxicorticosteronului. 18-hidroxicorticosteronului (18 - OHB) este format prin 18-hidroxilarea corticosteronului. Pacienții cu APA mare au în general în clinostatism nivelele plasmatice ale 18-OHB mai mari decât 100 ng/dL la ora 8 AM, în timp ce pacienții cu HAI au nivele care sunt de obicei mai mici de 100 ng/dL. Totuși, acest test nu are acuratețea necesară pentru a ghida clinicianul în evaluarea de subtip a AP. La pacienții cu AP confirmat înainte de vârsta de 20 de ani și la cei care au istoric familial de AP sau accidente vasculare la vârste tinere, se sugerează testarea genetică pentru GRA. Testare pentru forme familiale de AP: FH - I [GRA]. Sindromul FH-I este moștenit într-o formă autozomal dominantă și este responsabil pentru mai puțin de 1% din cazurile de AP. Manifestarea GRA este foarte variabilă, cu unii pacienți prezentând tensiune arterială normală și alții având exces de aldosteron, PRA supresat, și hipertensiune cu debut timpuriu, severă și refractară la terapiile antihipertensive convenționale. Unele studii sugerează o probabilitate pretest înaltă pentru GRA la copii sau adulții tineri cu hipertensiune severă sau rezistentă și istoric familial pozitiv de instalare timpurie și/sau accident vascular hemoragic prematur. În studiul lui Dluhy și colaboratorii, 50% din copiii sub 18 ani cu GRA au avut, la diagnostic, hipertensiune moderată sau severă (tensiunea arterială >percentila 99 pentru vârstă și sex). În plus, Litchfield și colaboratorii au raportat la 376 de pacienți din 27 de pedigree-uri cu GRA genetic demonstrat ca 48% din toate pedigree-urile GRA și 18% din toți pacienții GRA au avut complicații cerebrovasculare, cu vârsta medie la momentul evenimentului inițial fiind de 32

/- 11.3 ani. 70% din evenimente au fost atacuri hemoragice cu o rată totală a mortalității de 61%. Metoda folosită în aceste rapoarte nu permite estimarea cazurilor noi de pacienți cu GRA pe care diagnosticarea ar putea-o face în aceste populații. Testarea genetică fie prin tehnica Southern Blot, fie prin tehnica reacției de polimerizare în lanț este sensibilă și specifică pentru GRA și elimină nevoia de a măsura nivelele urinare de 18-oxocortizol și 18-hidroxicortizol sau de a realiza testul de supresie cu dexametazona, ambele putând duce la erori. Testarea genetică pentru GRA ar trebui luată în considerare la pacienții cu AP cu istoric familial de AP sau de atacuri vasculare la vârstă tânără sau HTA cu instalare la vârstă tânără (ex:<de 20 de ani). Testare pentru forme familiale de AP: FH-II FH-II este o boală autozomal dominantă și posibil cu variabilitate genetică. Spre deosebire de FH-I, hiperaldosteronismul din FH-II nu se supresează cu dexametazonă, și testarea mutației GRA este negativă. Familiile FH-II pot avea APA, HAI, sau ambele și nu se pot distinge clinic de pacienții cu AP aparent nonfamilial. Cu toate că FH-II este mai frecvent decât FH-I, fiind răspunzător pentru cel puțin 7% din pacienții cu AP dintr-un grup, prevalența este necunoscută. Baza moleculară pentru FH-II nu este clară, cu toate că mai multe analize de linkaj au arătat o asociere cu regiunea cromozomială 7p22. În final, adenomul secretant de aldosteron poate fi rar sau ocazional întâlnit în neoplazia endocrină multiplă tip I. 4.0. TRATAMENT 4.1 Se recomandă efectuarea adrenalectomiei laparoscopice unilaterală la pacienții cu AP unilateral documentat (ex: APA sau HAU). Dacă un pacient nu este apt sau nu dorește intervenție chirurgicală se va efectua tratament medical cu un antagonist de receptor mineralocorticoid. Adrenalectomia laparoscopică unilaterală se folosește la pacienții cu AP unilateral deoarece tensiunea arterială și concentrațiile potasiului plasmatic se îmbunătățesc în aproape 100% din pacienți postoperator, are loc normalizarea nivelelor endogene ale aldosteronului plasmatic. Hipertensiunea este vindecată (definită ca TA<140/90 mmHg fără medicație antihipertensivă) la aproape 50% (variația 35%-60%) din pacienții cu APA după adrenalectomie unilaterală, cu o rată de vindecare până la 56%-77% când tratamentul a pornit de la o tensiune arteriala <160/95mmHg. Nu există dovezi bine definite care să asocieze adrenalectomia cu îmbunătățirea calității vieții, morbiditatea sau mortalitatea, nefiind încă publicate astfel de studii. Factori asociați cu ameliorarea hipertensiunii în perioada postoperatorie includ absența sau prezența unei rude de gradul I cu hipertensiune și folosirea preoperatorie a două sau mai puține medicamente antihipertensive. Au fost raportați alți factori care să prezică vindecarea, dar au fost evaluați doar prin analiza univariată sau când valoarea țintă de scădere a tensiunii arteriale a fost<160/95 mmHg: durata hipertensiunii < 5ani, raport CAP: ARP preoperator crescut, secreție crescută de aldosteron urinar sau răspuns preoperator pozitiv la spironolactonă. Cele mai frecvente motive pentru persistența tensiunii arteriale crescute după adrenalectomie sunt hipertensiunea coexistentă de cauză necunoscută și vârstă mai avansată și/sau durată mai mare a hipertensiunii. Deoarece adrenalectomia laparoscopică unilaterală poate să elimine nevoia de medicație (și implicit riscul de apariție a reacțiilor adverse ale acesteia), ea devine procedura preferată pentru tratamentul bolii unilaterale la pacienții cu AP. Beneficiul este pe departe mai mare decât riscurile chirurgiei și managementului post operator. Managementul preoperator: controlul TA ai al hipopotasemiei; obținerea acestui control poate necesita întârzierea operația și adăugarea unui antagonist MR. Managementul postoperator Nivelele aldosteronului plasmatic și ale activității reninei trebuie măsurate la scurt timp după operație ca un indiciu timpuriu al răspunsului biochimic. În ziua următoare operației trebuie oprită suplimentarea cu potasiu, spironolactona și redusă terapia antihipertensivă, dacă este cazul. Fluidele intravenoase postoperatorii trebuie să fie normal saline fără clorură de potasiu doar dacă nivelele potasiului seric rămân foarte scăzute (ex: <3.0mmol/L) și în timpul primelor săptămâni după operație trebuie recomandată o dietă bogată în sodiu pentru a evita hiperpotasemia care poate apărea prin hipoaldosteronism datorită supresiei cronice a glandei adrenale contralaterale. În cazuri rare, poate fi necesară terapie temporară cu fludrocotizon. Tensiunea arterială tipic se normalizează sau are o ameliorare maximă în 1-6 săptămâni după adrenalectomia unilaterală pentru APA unilateral, dar poate continua să scadă chiar până la un an la unii pacienti. Unii cercetători au folosit postoperator testul de supresie cu fludrocortizon (efectuat la cel puțin 3 luni după operație pentru a permite recuperarea glandei contralaterale) pentru a stabili dacă AP a fost vindecat din perspectiva biochimică (123). 4.2. La pacienții cu AP prin boala adrenală bilaterală, se recomandă tratament medical cu un antagonist MR; sugerăm spironolactona ca agent primar cu eplerenona ca o alternativă. Boala adrenală bilaterală include hiperplazia adrenală idiopatică, APA bilateral, și GRA. În cazul a 99 de pacienți cu IHA tratați chirurgical raportați în literatură, rata de vindecare a hipertensiunii a fost de doar 19% după adrenalectomie unilaterală sau bilaterală. Nici-un studiu randomizat placebo-controlat nu a evaluat eficacitatea relativă a medicamentelor în tratamentul AP. Totuși, fiziopatologia AP prin hiperplazie adrenală bilaterală și experiența clinică de lungă durată sugerează câteva ținte farmacologice. A. Antagoniștii MR: par să fie eficienți în controlul tensiunii arteriale și în obținerea protecției de organ independent de tensiunea arterială. Spironolactona: Doza de start recomandată pentru spironolactonă este de 12.5 până la 25 mg/zi într-o singură doză care se crește gradat, dacă este necesar, până la doza maximă de 100 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală cronică gr.III (ex: RFG<60mL/min/1.73m2), spironolactona și eplerenona pot fi folosite cu precauție din cauza riscului de hiperpotasemie dar antagoniștii MR trebuie evitați la aceia cu stadiul IV de boală. Pentru mai mult de 4 decade, antagonistul MR spironolactona a fost agentul de elecție în tratamentul medical al AP. Mai multe studii observaționale la pacienții cu HAI (N=122) au raportat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 25% și a tensiunii arteriale diastolice cu 22% ca răspuns la spironolactona 50-400 mg/zi pentru 1 până la 96 de luni (124,130). Într-un studiu pe 28 subiecți hipertensivi cu un ARR >750 pmol/L (27ng/dL)/ng/mL/h la care CAP nu s-a supresat după încărcarea cu sare și fără dovezi de adenom la examenul CT adrenal, tratamentul cu spironolactona (25-50mg/zi) a scăzut necesarul de medicamente antihipertensive cu 0.5 medicamente (de la o medie de 2.3 la 1.8 medicamente), și a redus tensiunea arterială sistolică cu 15 mmHg (de la o medie de 161 la 146 mmHg) și cea diastolică cu 8 mmHg (de la o medie de 91 la 83 mmHg); 48% din subiecți au atins o tensiune arterială < 140/190mmHg, și aproape jumătate au fost menținuți cu monoterapia cu spironolactonă. Doza de spironolactonă folosită în acest studiu a fost cu mult mai mică decât cea considerată în prealabil necesară pentru tratamentul AP. Reacții adverse: Incidența ginecomastiei în tratamentul cu spironolactonă este dependentă de doză, un studiu raportând o incidență la 6 luni de 6.9% la o doza<50mg/zi și 52% la o doza >150mg/zi. Nu se cunoaște incidența exactă a tulburărilor de ciclu la femeile în premenopauză aflate în tratament cu spironolactonă. Unde este disponibil, se poate folosi canrenona (un metabolit activ al spironolactonei) sau canrenoat de potasiu, varianta hidrosolubilă canal-E deschis, deoarece pot avea mai puține efecte adverse legate de steroizii sexuali. În plus, se poate adăuga o mică doză de diuretic tiazidic, triamterin sau amilorid, în încercarea de a evita dozele mari de spironolactonă care pot cauza efecte adverse. Eplerenona: Doza de start pentru eplerenona este de 25 mg odată sau de 2 ori pe zi. Eplerenona este un antagonist MR mai nou fără efecte antiandrogenice și progesteronice, astfel reducându-se rata efectelor adverse endocrine. A fost aprobat pentru tratamentul hipertensiunii primare (esențiale) în SUA și Japonia și pentru insuficiența cardiacă după infarct miocardic în SUA și alte țări. Eplerenona are 60% din potențialul antagonist MR al spironolactonei; tolerabilitatea mai bună trebuie pusă în balanță cu costul mai mare și cu lipsa dovezilor din studii clinice curente pentru folosirea sa în AP. Având un timp de înjumătățire mai scurt eplerenona trebuie dată de 2 ori pe zi pentru efectul optim. B. Alți agenți Reglarea activității canalului epitelial de sodiu al tubului distal este un mecanism major prin care aldosteronul își exercită acțiunea asupra sodiului și potasiului. Dintre antagoniștii canalelor de sodiu (amilorid și triamteren), amiloridul a fost cel mai studiat ca mijloc de tratament al AP. Cu toate că e mai puțin eficient decât spironolactona, amiloridul poate fi folositor. Fiind un diuretic economisitor de potasiu, amiloridul poate ameliora atât hipertensiunea cât și hipopotasemia la pacienții cu AP și este în general bine tolerat, neavând efectele adverse legate de steroizii sexuali ai spironolactonei, dar fără efectele benefice pe funcția endotelială. Blocanții canalelor de calciu, inhibitorii ECA și blocanții receptorului angiotensinei au fost studiați pe puțini pacienți cu AP, și în general sunt antihipertensive fără efect important pe excesul de aldosteron. Studiile de susținere sunt puține și slabe metodologic, și fără semnificație importantă pentru pacienți. Inhibitorii sintetazei de aldosteron pot juca un rol în viitor. La pacienții cu GRA, recomandăm folosirea dozei minime de glucocorticoid care poate normaliza tensiunea arterială și nivelele de potasiu mai degrabă decât tratamentul de primă linie cu un antagonist MR. Tratamentul GRA pune accent mai mult pe prevenirea consecințelor potențiale ale hiperaldosteronismului și mai puțin pe posibilele efecte adverse ale administrării cronice de glucocorticoizi. Astfel, doza de start a dexametazonei la adulți este de 0.125-0.25 mg/zi. Doza de start pentru prednison este de 2.5-5 mg/zi. Pentru fiecare tratamentul se administrează în mod obișnuit la culcare. GRA trebuie tratat medical cu un glucocorticoid pentru a supresa parțial secreția hipofizară de ACTH. Recomandăm folosirea unui glucocorticoid sintetic cu acțiune mai lungă decât a hidrocortizonului precum dexametazona sau prednison pentru a supresa secreția de ACTH. Ideal, glucocorticoidul trebuie luat la culcare pentru a supresa secreția matinală de ACTH. Activitatea reninei plasmatice și concentrația aldosteronului pot fi utile în determinarea eficacității tratamentului și în prevenirea excesului de tratament. Supratratarea cu steroizi exogeni trebuie evitată; sindromul Cushing iatrogen și întârzierea creșterii lineare la copii pot apărea din această supradozare (100). În general trebuie folosită cea mai mică doză posibilă de glucocorticoid care normalizează tensiunea arterială și/sau concentrația potasiului seric (74). Tratamentul cu un glucocorticoid poate să nu normalizeze întotdeauna tensiunea arterială și în aceste cazuri trebuie avut în vedere un antagonist MR. Folosirea eplerenonei poate fi preferată în cazul copiilor afectați la care pot apărea probleme de întârziere a creșterii și efecte antiandrogenice ale glucocorticoizilor și respectiv spironolactonei. ADAPTAT PENTRU ROMÂNIA DUPĂ GHIDUL SOCIETĂȚII EUROPENE DE ENDOCRINOLOGIE 2008

Anexa 14

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL HIPERPARATIROIDISMULUI PRIMAR DEFINIȚIE: Hiperparatiroidismul primar (HPTH) este un sindrom caracterizat prin hipersecreția de PTH în absența stimulării antecedente prin hipocalcemie. DIAGNOSTIC: - Hipercalcemie/calcemii ≥ 10 mg/dl, repetat de 2 ori - Parathormon seric crescut (pentru standard maxim - se va calcula limita superioară a normalului la pacienții români cu concentrații optime de vitamina D) PREVALENȚA: HPTH este a treia endocrinopatie ca frecvență, după diabetul zaharat și disfuncțiile tiroidiene. Prevalența sa în Europa este estimată la aproximativ 3/1000 în populația generală și 21/1000 la femeile în postmenopauză. În ultimii ani profilul clinic s-a modificat, boala simptomatică (semne și simptome de hipercalcemie, litiază renală, osteitis fibrosa chistică, sindrom neuro-muscular) fiind înlocuită de forma asimptomatică, în care aceste manifestări specifice lipsesc, fiind prezent numai tabloul biochimic și hormonal. ETIOLOGIE: - adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colecție de celule principale înconjurată de o margine de țesut normal. - hiperplazia celor patru glande paratiroide - 15-20%; poate fi sporadică sau o componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă I și II. - carcinom paratiroidian -< 1%. Ca și în cazul altor malignități endocrine, prezența mitozelor, a invaziei capsulare și vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind dată de prezența metastazelor. FORME CLINICE 1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC În urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar cu morbiditate și mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul și rinichiul. Afectarea osoasă clasică se numeste osteitis fibrosa chistica și este consecința creșterii generalizate a rezorbției osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a măduvei osoase și creșterea activității osteoblastice. Aspectele radiografice includ: - demineralizarea generalizată a osului cu îngroșarea paternului trabecular; rezorbția subperiostală caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa pâna la rezorbția corticală; - chistele osoase, de obicei multiple, situate în regiunea medulară centrală a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis și care respectă periostul; - ostoclastoame sau "tumori brune" alcătuite din osteoclaste multinucleate ("celule gigante") celule stromale și matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi și coastelor și fracturi patologice. - Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de "sare și piper" sau "craniu mâncat de molii". - Radiografiile dentare relevă eroziuni sau dispariția laminei dură prin rezorbție subperiostală. - Din punct de vedere clinic aceste modificări produc dureri și deformări osoase. Manifestările renale includ: nefrolitiază calcică recidivantă, nefrocalcinoză și anomalii funcționale, care merg de la scăderea capacității de concentrare a urinii până la insuficiența renală cronică. Simptomele asociate sunt durerea în flanc recidivantă, poliuria și polidipsia. Alte manifestări clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificările conjunctivale, keratopatia în bandă, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, greață, vomă, constipație, dureri abdominale), ulcer, pancreatită acută sau cronică. Asocierea cu ulcer, pancreatita și HTA este considerată controversată. Simptomele hiperparatiroidismului primar sever sunt consecința hipercalcemiei și a afectării organelor menționate. Unii pacienți prezintă o serie de manifestări neuropsihiatrice care se corelează slab cu nivelele calcemiei: astenie, fatigabilitate, apatie, depresie și chiar psihoză. De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care constă din: deficitul muscular proximal, atrofie musculară, fasciculații ale limbii, hiperactivitatea reflexelor; testarea EMG arată că leziunile sunt de tip neuropatic. 2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATIC Introducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic și istoria naturală a hiperparatiroidismului primar. Majoritatea pacienților sunt asimptomatici și au o hipercalcemie ușoară care nu progresează spre hipercalcemie severă sau alte complicații semnificative. Anomaliile osoase sunt mai subtile decât în forma clasica: deși rezorbția și formarea osoasă sunt crescute, dezechilibrul lor net este variabil, astfel încât masa osoasă scade, se menține sau chiar crește. Din motive încă necunoscute rezorbția osoasă domină în osul cortical, în timp ce în osul trabecular se produce acreție minerală. În formele usoare de hiperparatiroidism primar osteopenia generalizată nu este evidentă radiografic, deși densitatea minerală osoasă este redusă, în special în locurile unde domină osul cortical (radius). În schimb, masa osoasă trabeculară (vertebre) este normală sau chiar crescută la pacienții cu hipertiroidism primar asimptomatic. Litiaza renală apare la numai 10 - 25% din pacienți; deși un grad de disfuncție renală (reducerea clearanceului la creatinină sau scăderea capacității de concentrare) se constată la o treime din pacienții asimptomatici. 3. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR NORMOCALCEMIC este o entitate recent caracterizată, definită prin calcemii medii (corectate pentru albumină) mai mari de 10 mg/ dl și valori crescute ale PTH seric; pentru diagnostic este necesară excluderea hiperparatiroidismului secundar, adică a insuficienței renale cronice (creatinina serica normală) și a deficitului (25OHD sub 10ng/ml) și insuficienței de vitamina D (25OHD sub 20 ng/ml). De altfel, în unele țări în care prevalența deficitului de vitamina D este mare pacienții prezintă o combinație de hiperparatiroidism primar și secundar. Această particularitate a fost demonstrată și la pacienții români, deoarece prevalența deficitului de vitamina D este mare (20-25% în populația cu osteoporoză de postmenopauză), iar prevalența deficitului subclinic (insuficiența de vitamina D) depășește 60 % la paciente cu vârste la care și prevalența hiperparatiroidismului primar este mare. În această situație hipercalcemiile sunt mai mici decât ar sugera concentrațiile PTH și dimensiunile adenoamelor paratiroidiene. INVESTIGAȚII 1. Investigații inițiale hiperparatiroidism primar: - Hemoleucograma - Biochimie ser și urină; calculul clearance-ului la creatinină după formule acceptate internațional - 25 hidroxi-vitamina D serică (Concentrațiile optime pentru pacienții români vor fi stabilite de Instituția coordonatoare a Programului Național de Osteoporoză) - Radiografii schelet - EKG - Ecografie renală - DEXA - Localizare: ● ecografie paratiroide ● CT cervicomediastinal ● Scintigrafie cu Tc sestamibi (pentru standard maxim) 2. Diagnostic etiologic Localizarea preoperatorie a țesutului paratiroidian anormal Dacă diagnosticul HPP este cel mai adesea facil (când dozările calcemiei și ale PTH sunt disponibile și reproductibile), localizarea preoperatorie este adesea dificilă, mai ales în hiperplazie, limitată de sensibilitatea relativ redusă a mijloacelor imagistice. Până la introducerea scanării cu sestamibi se considera ca cea mai sensibilă explorarea intraoperatorie facută de un chirurg cu experiență în paratiroide. Introducerea unei metode cu adevărat sensibile, scintigrafia MIBI cu SPECT, a dus la identificarea adenoamelor în peste 95% din cazuri și a hiperplaziei în 60-70% din situații. Întrucât tehnica cu doi izotopi nu este larg răspândită, la noi și în multe alte locuri explorarea chirurgicală rămâne esențială. Pe scurt se poate spune că: - deși un chirurg experimentat găsește paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decât mijloacele imagistice, acestea se practică de rutină chiar și înainte de prima intervenție; - mijloacele de localizare sunt obligatorii după ce prima explorare chirurgicală a fost ineficientă și atunci când se planifică o paratiroidectomie minim invazivă; - echografie de înaltă rezoluție 60- 70%, în localizările cervicale Diagnosticul și managementul HPTH normocalcemic sunt rezervate Clinicilor Universitare de Endocrinologie. 3. Diagnosticul HPTH izolat versus HPTH sindromic (MEN I, II, alte sindroame genetice) DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL Se face cu celelalte cauze PTH-dependente: FHH (calciurie, magneziemie, istoric familial, analiza genetică), tratament cu litiu (istoric, determinarea litemiei), hiperparatiroidismul terțiar (de obicei pacienți cu patologie renală de lungă durată și IRC). MANAGEMENT TERAPEUTIC 1. HPTH clasic - intervenție chirurgicală în centre experimentate Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al hiperparatiroidismului primar și se acceptă în general că orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal datorită efectelor pe termen lung asupra masei osoase. Acuratețea scanării cu sestamibi a permis explorarea chirurgicală țintită (paratiroidectomie minim invazivă) bazată pe localizarea sestamibi. Chirurgul îndepărtează adenomul localizat anterior și nu mai face efortul căutării celorlalte 3 glande. După excizia chirurgicală, testarea rapidă a PTH (după 10 minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecați. La cei 5-10% din pacienți, la care studiile cu sestamibi sunt negative, este necesară explorarea clasică a celor 4 glande. Managementul postoperator Postoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile până ce glandele anterior supresate își reiau secreția. Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu

iv. lent (de exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/oră cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/zi și vitamina D (compuși 1alfa-hidroxilați 0,25-1 mcg/zi) este obligatorie la cei cu demineralizare importantă și valori mult crescute al fosfatazei alcaline, care dezvoltă un sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie mică, cu necesar important de calciu pentru remineralizare ("hungry bone syndrome"). Masa osoasă crește postoperator timp de cel puțin un an, încât pare prudentă suplimentarea cu calciu pe parcursul acestei perioade. 2. HPTH asimptomatic Indicații pentru intervenția chirurgicală în HPTH asimptomatic: - calcemia cu 1mg peste limita superioară a normalului - scăderea clearance-ului la creatinina sub 60 ml/min - densitate minerală osoasă scăzută: scor T sub -2,5 DS (orice localizare coloana lombară, șold, radius distal) - vârsta sub 50 de ani Monitorizarea pacientului cu HPTH asimptomatic fără indicație chirurgicală - Calcemie, PTH anual - DEXA anual - Clearance la creatinină - anual - Ecografie renală - anual - Localizare la pacienții cu localizare negativă inițial 3. HPTH normocalcemic: Nu există consens internațional; decizia terapeutică se va lua în Clinicile Universitare de Endocrinologie Tratamentul medical al pacienților cu HPTH: este al hipercalcemiei, al osteoporozei și al hipersecreției de PTH. A. Tratamentul hipercalcemiei acute: Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/dl) este o urgență medicală. Indicația pentru terapia de urgență este dictată mai ales de prezența simptomelor de hipercalcemie, decât de nivelul absolut al calcemiei. Cel mai adesea pacienții devin simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/dl, deși la cei cu hipercalcemii cronice pragul ar putea fi mai ridicat. Tratament: 1. Rehidratarea bolnavului - necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl - 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreția urinară a Ca. 2. Diureza forțată - rezervată situațiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o hipercalcemie severă, ca și pentru prevenirea apariției insuficienței cardiace congestive. - perfuzie salină - 2-4 litri/24 ore, câteva zile - furosemid 20-40 mg iv/perfuzie salină în primele 12 ore (după rehidratare și mai ales când există probabilitatea decompensării cardiace) Cu aceste măsuri inițiale, calcemia scade cu 3 mg/dl în 24 ore. 3. Medicamente care inhibă rezorbția osoasă: - Bifosfonații administrați iv inhibă rapid rezorbția osoasă și reprezintă tratamentul de elecție al hipercalcemiei severe produse prin acest mecanism. Cel mai adesea sunt utilizați pamidronatul și zoledronatul. Pamidronatul se administrează într-o perfuzie lentă (2-4 ore), în volum mic (250 ml ser), în doză unică de 60 - 90 mg. Dacă hipercalcemia are drept cauză hiperparatiroidismul primar, sunt eficace și doze mai mici (15-30 mg). Efecte se mențin timp de 1- 2 săptămâni și sunt evidente după 2 zile; posibile efecte adverse sunt: hipofosfatemia, hipomagneziemia, iritație locală. Zoledronatul în doză de 4 mg iv are un efect rapid și profund, care se menține 1-2 săptămâni, în funcție de etiologie. Ca după orice perfuzie cu bifosfonați sunt posibile simptome " flu- like" ce pot fi prevenite de administrarea de paracetamol. - Calcitonina, care inhibă direct funcția osteoclastică, este utilizată pentru un control inițial mai rapid (câteva ore) al hipercalcemiei severe. Are dezavantajul că efectul este limitat în timp (câteva zile) prin down-reglarea la nivelul receptorilor. Se utilizează doze de 4-8 UI/kg sc la 6-12 ore; efect analgezic la pacienți cu fracturi sau metastaze. B. Tratamentul osteoporozei - sunt demonstrate scăderea turnoverului osos și creșterea densității minerale osoase cu bifosfonați (alendronat - 70 mg/săptămână) C. Tratamentul cu calcimimetice (cinacalcet) - are ca efect scăderea calcemiei și PTH, fără modificarea masei osoase. Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient.

Anexa 15

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL HIPERTIROIDISMULUI CLINIC MANIFEST Hipertiroidismul este un sindrom clinic și biochimic determinat de excesul de hormoni tiroidieni liberi la nivelul receptorilor tisulari responsivi; reprezintă una din cele mai frecvente patologii endocrine. Cauzele hipertiroidismului pot fi: ● Gușa toxică difuză (boala Basedow-Graves) ● Gușa multinodulară hipertiroidizată ● Adenomul toxic tiroidian ● Tiroidita subacută virală ● Tiroidita silențioasă, inclusiv tiroidita limfocitară și post partum ● Tireotoxicoza TSH dependentă și tireotoxicoza paraneoplazică ● Ingestia de hormoni tiroidieni Diagnostic clinic Simptomele și semnele hipertiroidismului (tireotoxicoză) sunt prezentate în toate cărțile de specialitate. Un pacient poate prezenta toate sau doar unele dintre acestea în funcție de severitatea și durata bolii. La pacienții vârstnici tabloul clinic este de obicei diferit de cel clasic, predominând scăderea în greutate și depresia- hipertiroidism "apatic". La vârstnici, patologia cardiovasculară este frecventă, aceștia putându-se prezenta cu fibrilație atrială și agravarea afectării cardiace preexistente. Diagnostic paraclinic Este esențial ca orice suspiciune clinică de tireotoxicoză să fie confirmată sau infirmată de teste biochimice, înainte de instituirea tratamentului. Cel mai important test biochimic este dozarea TSH-ului. ● Primul pas în diagnosticul hipertiroidismului este dozarea TSH folosind un test cu sensibilitate <0.02 mU/L (recomandare B) ● În cazul pacienților cu suspiciune de hipertiroidism, decelarea unei valori subnormale a TSH impune dozarea FT4 (recomandare B) ● În cazul pacienților cu valoare subnormală a TSH și valoare normală a FT4 este necesară dozarea T3 pentru a identifica situațiile de tireotoxicoza -T3 (recomandare B) ● Coexistența hipertiroidismului cu o afecțiune extratiroidiană poate avea ca rezultat un FT3 "aparent normal" (recomandare B) ● Este importantă identificarea cazurilor de tiroidită deoarece tratamentul standard cu antitiroidiene/ radioiod este ineficient și contraindicat în această formă de hipertiroidism (recomandare B) ● Dozarea anticorpilor anti receptor de TSH și a anticorpilor anti tiroidperoxidază nu este necesară de rutină pentru a determina cauza hipertiroidismului dacă aceasta este indicată de anumite semne clinice dar poate fi utilă în anumite cazuri (recomandare B), în special dacă determinarea cauzei influențează atitudinea terapeutică (recomandare B) ● Pacienții cu hipertiroidism confirmat trebuie evaluați în unități de specialitate pentru stabilirea diagnosticului și planului terapeutic optim (recomandare B) ● O atenție deosebită trebuie acordată diagnosticului de hipertiroidism în cazul pacienților aflați în tratament cu amiodarona, fiind necesară dozarea TSH, FT4 și FT3 (recomandare B) Tratament Pacienții care au un diagnostic confirmat biochimic de hipertiroidism (TSH< 0,1 mUI/L, FT4> standardul de referință) trebuie, în general, să înceapă tratamentul cu antitiroidiene (carbimazol, metimazol); acesta nu este esențial pentru pacienții cu afectare ușoară dacă pot primi rapid terapie cu radioiod (nivel de evidență II). Thionamidele pot fi folosite pe termen scurt (săptămâni-luni) în pregătirea pentru tratamentul radical cu radioiod sau chirurgical sau pe termen mediu (luni- 2 ani) în speranța de a induce remisia pentru cazurile de boală Graves. Ocazional, thionamidele sunt prescrise pe termen lung (mai mult de 2 ani), de ex. la pacienții vârstnici tarați, cu speranță de viață limitată, când terapia radicală este relativ contraindicată. Administrarea beta-blocantelor poate fi indicată pentru ameliorarea rapidă a simptomelor. Blocantele beta-adrenergice sunt de obicei singura formă de terapie indicată/necesară în cazurile de tiroidită, deși simptomele/semnele persistente severe din tiroidita "subacută" pot necesita terapie adițională cu antiinflamatorii nesteroidiene sau glucocorticoizi. Majoritatea pacienților cu hipertiroidism necesită tratament radical cu I[131]. Aceasta reflectă rata mică a remisiei doar cu tratament antitiroidian în boala Graves (<50%, în special în cazurile cu valori mult modificate ale testelor biochimice, gușă mare și, posibil, la pacienții de sex masculin) și lipsa efectului curativ al acestor medicamente în gușa toxică multinodulară. Tratamentul radical cu I[131] poate fi indicat în cazurile cu hipertiroidie ușoară, după terapie cu thionamide de scurtă durată; în cazurile cu simptomatologie severă și modificare marcată a testelor biochimice thionamidele trebuie administrate (tipic timp de 2-3 luni) până la normalizarea FT4. Propilthiouracilul (indisponibil în România), dar nu și carbimazolul, poate induce radiorezistență relativă, necesitând doze mai mari sau repetate de radioiod. Toți pacienții care vor fi tratați chirurgical trebuie să fie eutiroidizați (FT4 și FT3 normal) cu thionamide, chiar dacă TSH se menține supresat. Pregătirea doar cu blocante beta-adrenergice sau cu iod în soluție lugol nu este recomandată, cu excepția situațiilor în care thionamidele sunt contraindicate. ● Gradul creșterii nivelurilor serice ale FT4 și FT3 furnizeaza indicii despre severitatea hipertiroidismului și trebuie interpretate în corelație cu semnele și simptomele clinice pentru stabilirea terapiei de primă intenție (recomandare B) Urmărirea răspunsului la tratament

a) Terapia cu thionamide. Dozarea regulată a FT4 și TSH este esențială pentru ajustarea dozelor astfel încât să se obțină controlul bolii și evitarea hipotiroidismului iatrogen. Nu este suficientă doar dozarea TSH deoarece TSH-ul poate rămâne supresat timp de săptămâni-luni astfel încât doza de antitiroidiene trebuie titrată în funcție de FT4 (sau FT3 în cazurile de T3-toxicoza).

Testele de laborator trebuie repetate la interval de 4-6 săptămâni în primele luni de la inițierea tratamentului apoi mai rar, la circa 3 luni. Scăderea nivelului FT4 aproape de limita inferioară a normalului sau sub aceasta necesită reducerea rapidă a dozelor de thionamida. O creștere a nivelului seric al TSH-ului indică de asemenea dezvoltarea hipotiroidismului primar iatrogen și necesită reducerea dozelor. Persistența valorilor supresate ale TSH-ului seric nu trebuie obligatoriu să determine creșterea dozelor de thionamidă. În cazul pacienților care vor fi tratați cu terapie "block and replace", aceștia primesc inițial doar thionamide în primele 4-6 săptămâni (ex. carbimazol 40 mg/zi). Tiroxina (ex. 100 ug/zi) este adaugată când nivelul FT4 s-a normalizat, în timp ce se continuă tratamentul cu aceeași doză de antitiroidiene. După 4-6 săptămâni este necesară dozarea TSH și FT4 și ajustarea dozei de tiroxina. FT4 și TSH vor fi dozate după alte 4-6 săptămâni; dacă FT4 este în intervalul de referință și TSH nu este crescut, se mențin aceleași doze iar testarea ulterioară se va face după 3 luni. Nivelul TSH-ului seric poate rămâne supresat câteva luni după inițierea terapiei cu antitiroidiene și decizia privind ajustarea dozelor trebuie luată în funcție de valoarea FT4. După normalizarea TSH și FT4, dozele de antitiroidiene, respectiv tiroxina vor rămâne relativ stabile și testele funcționale tiroidiene pot fi efectuate mai rar (ex. la 6 luni). Persistența valorilor crescute ale FT4 seric, în pofida prescrierii corecte a tratamentului antitiroidian, indică de obicei o complianță scăzută (recomandare B). ● Nivelul TSH-ului seric și al FT4 trebuie măsurat în cazul tuturor pacienților ce primesc tratament cu antitiroidiene. În majoritatea cazurilor markerul ideal pentru ghidarea tratamentului este FT4 (recomandare B). ● Testele funcționale tiroidiene trebuie repetate la fiecare 4-6 săptămâni după inițierea terapiei. Frecvența testării trebuie redusă la fiecare 3 luni după stabilirea dozei de întreținere (recomandare B).

b) Terapia cu radioiod.

Selecția pacienților care primesc radioiod se face după următoarele criterii: Gușa multinodulară cu zone autonome mici, nodul autonom tiroidian, boala Graves cu gușa mică / medie, complianță scazută la antitiroidiene de sinteză, contraindicații chirurgicale majore (patologie cardiacă severă, vârstnici) sau preferința pacientului pentru această metodă. ● Dozarea serică a FT4 și TSH trebuie efectuată tuturor pacienților care au primit radioiod. În majoritatea cazurilor valoarea FT4 este markerul de ales pentru ghidarea terapiei (recomandare B). ● Testele funcționale tiroidiene trebuie repetate la fiecare 4-6 săptămâni pentru cel puțin 6 luni după administrarea radioiodului (recomandare B). Frecvența testării poate fi redusă când FT4 rămâne în limitele intervalului de referință, dar efectuarea testelor tiroidiene anual rămâne necesară (recomandare B). ● O scădere a FT4 sub nivelul de referință sau o creștere a TSH peste nivelul de referință necesită reducerea promptă sau oprirea tratamentului antitiroidian la pacienții care primesc această terapie după administrarea radioiodului și testarea ulterioară, în absența tratamentului antitiroidian. ● O valoare a TSH-ului seric >20 mU/L după administrarea terapiei cu radioiod la un pacient care nu a primit tratament antitiroidian în ultimele 4-6 săptămâni, indică necesitatea terapiei cu thyroxină (recomandare B). Urmărirea pe termen lung Toți pacienții care au primit radioiodoterapie pentru hipertiroidism sau tratament chirurgical (tiroidectomie subtotală) necesită urmărire pentru tot restul vieții, pentru a identifica apariția hipotiroidismului. Aceasta se realizează cel mai eficient testând funcția tiroidiană (TSH și FT4) la fiecare 12 luni. Dozarea TSH-ului seric este metoda cea mai sensibilă și specifică pentru a indica hipotiroidismul. Urmărirea poate de asemenea indica recurența hipertiroidismului; aceasta este rară în cazul pacienților care au primit radioiod, dar relativ frecventă în cazul pacienților cu tiroidectomie subtotală. Testarea regulată a funcției tiroidiene trebuie să se realizeze de asemenea regulat (la 6-12 luni) pentru pacienții care primesc tratament antitiroidian pe termen lung. ● Testarea funcției tiroidiene pe toată durata vieții este necesară pentru toți pacienții care au primit radioiod sau tratament chirurgical pentru hipertiroidism (recomandare B). ● Testarea regulată a funcției tiroidiene este necesară pentru toți pacienții care primesc tratament antitiroidian pe termen lung. Hipertiroidismul subclinic ● Hipertiroidismul subclinic este definit ca o valoare scăzută a TSH-ului seric în prezența unor concentrații normale ale FT4 și FT3 (recomandare B). ● Pacienții cu hipertiroidism subclinic ce nu poate fi explicat prin afecțiuni extratiroidiene sau interacțiuni medicamentoase necesită repetarea testelor tiroidiene cu o frecvență dictată de datele clinice (recomandare B). ● Hipertiroidismul subclinic persistent necesită prezentarea într-un serviciu de specialitate (recomandare B). ● Hipertiroidismul subclinic netratat trebuie urmărit pe termen lung prin testarea funcției tiroidiene la fiecare 6-12 luni (recomandare B). Managementul Oftalmopatiei Graves Oftalmopatia Graves (OG) este principala manifestare extratiroidiană a bolii Graves și reprezintă o problemă majoră din punct de vedere clinic și terapeutic. Deși este asociată în general hipertiroidiei, OG poate apare și la pacienți fără istoric sau semne actuale de hipertiroidie, sau chiar la pacienți hipotiroidieni cu boala Hashimoto. OG este adesea ușoară și autolimitantă, dar poate ajunge să amenințe vederea în 3-5% din cazuri. Managementul suboptimal al OG pare să fie larg răspândit, în timp ce un management optim ar trebui să fie bazat pe o abordare coordonată a bolii tiroidiene și a celei orbitale. Acest lucru necesită o colaborare strânsă între endocrinologi și oftalmologi. Îndrumarea pacienților cu OG către centre specializate Toți pacienții, cu excepția cazurilor celor mai ușoare, ar trebui îndrumați către clinici mixte de Tiroidologie-Oftalmologie (sau către medici cu expertiză deosebită în tratamentul OG) pentru stabilirea optimă a diagnosticului și tratamentului Îndrumarea către specialist are caracter de urgență dacă există semne/ simptome sugestive pentru neuropatie optică distiroidiană (NOD) sau lezare corneeană amenințătoare de vedere, cum ar fi deteriorarea inexplicabilă a acuității vizuale, modificări de intensitate sau calitate a vederii color, subluxație a globului ocular, opacitate corneană, lagoftalmie cu vizualizarea corneei sau edem papilar. Măsuri terapeutice Fumatul: Pacienții trebuie informati că fumatul aduce un risc mare în OG, deoarece contribuie la dezvoltarea și progresia acesteia, reduce eficiența tratamentului, crește probabilitatea de progresie a OG după terapia cu radioiod pentru hipertiroidie. Pacienții trebuie îndemnați să renunțe la fumat, pentru că această acțiune poate fi asociată cu un prognostic mai bun al OG. Disfuncție tiroidiană: Starea de eutiroidie trebuie reinstalată cât mai curând și menținută în mod stabil la toți pacienții, pentru că atât hiper- cât și hipotiroidia se asociază cu forme mai severe de OG. terapia cu radioiod poate duce la progresia afectării oculare la aproximativ 15% din cazuri, mai ales la fumători. Pentru a preveni acest efect nedorit, hipotiroidia post-radioiod trebuie corectată prompt la acești pacienți prin substituție cu L-tiroxina, și pacienții trebuie să primească o cură scurtă de corticoterapie orala, cu excepția cazurilor în care OG este inactivă și lipsesc alți factori de risc pentru progresia OG (în principal fumatul). Hipertiroidismul în sarcină ● Dacă se detectează un TSH subnormal în timpul sarcinii, diagnosticul diferențial se face cu fiziologia sarcinii și cu hiperemeza gravidică din cauza efectelor adverse ale hipertiroidismului clinic manifest asupra mamei și fătului. Diferențierea bolii Graves de tireotoxicoza de sarcină este sprijinită de evidențierea autoimunității, a gușei și prezența TRAb (Recomandare A). ● Pentru hipertiroidismul clinic manifest, prin boala Graves sau noduli autonomi, terapia cu antitiroidiene este inițiată (pentru cele nou diagnosticate) sau continuată (pentru cele aflate în tratament) astfel ca să mențină nivelul matern de T4 liber în domeniul superior al normalului la negravidă (Recomandare A). ● Propilthiouracilul trebuie folosit ca terapie de primă linie, în special în timpul primului trimestru. Metimazolul poate fi prescris dacă nu există disponibil Propilthiouracil sau dacă apar reacții adverse (Recomandare B). ● Tiroidectomia subtotală poate fi indicată în sarcină ca terapie pentru boala Graves dacă există reacții adverse severe la ATS, dacă sunt necesare doze mari, timp îndelungat, sau dacă o pacientă nu este compliantă la ATS. Momentul optim pentru chirurgie este în al doilea trimestru (Recomandare B). ● Nu există dovezi că tratamentul hipertiroidismului subclinic îmbunătățește prognosticul obstetrical, dar tratamentul ar putea să afecteze negativ dezvoltarea fătului (Recomandare B). ● Anticorpii anti receptor TSH (TRAb) traversează cu usurință placenta și pot stimula tiroida fetală. Acești anticorpi ar trebui măsurați înainte de sarcină sau la sfârșitul celui de-al doilea trimestru la gravidele cu boala Graves, cu istoric de Graves și tratament cu Iod131, sau tiroidectomie, sau cu istoric de Graves neonatal în antecedente. Femeile care au titru TRAb negativ și nu necesită ATS au risc fetal sau neonatal de disfuncție tiroidiană foarte scăzut (Recomandare B). ● Iod 131 nu ar trebui administrat la nici o femeie posibil gravidă. În cazul în care primește iod, pacienta trebuie informată imediat asupra riscului de iradiere fetală care include distrugerea tiroidei dacă administrarea a fost după a 12-a săptămână de sarcină (Recomandare A). Nu există date cu privire la recomandarea întreruperii terapeutice de sarcină după expunerea la iod 131 (Recomandare A). ● La femeile cu TRAb crescut sau tratate cu ATS, ecografia fetală este necesară pentru a căuta dovezi ale disfuncției tiroidei fetale care includ întârzierea creșterii, hidrops, gușă sau insuficiență cardiacă (Recomandare B). ● Puncția de cordon ombilical ar trebui utilizată doar dacă diagnosticul de afectare tiroidiană fetală nu este sigur din date clinice și evaluarea mamei iar informația obținută poate schimba tratamentul (Recomandare B). ● Toți nou născuții din mame cu boala Graves trebuie evaluați pentru disfuncție tiroidiană și, dacă este necesar, tratați (Recomandare B). ● Testele funcționale tiroidiene trebuie măsurate la toate pacientele cu disgravidie (scădere ponderala 5% deshidratare și cetonurie). (Recomandare B). ● Unele femei cu disgravidie necesită terapie cu ATS. (Recomandare A). ● Hipertiroidismul clinic manifest care poate fi datorat unei boli Graves concomitente, trebuie tratat cu ATS. Hipertiroidismul gestațional cu valori net crescute de hormoni tiroidieni (FT4 peste limita superioară sau T4 total peste 150% din limita superioară din sarcina și TSH<0,1 uI /ml) și tablou de hipertiroidism pot necesita tratament pe o perioadă mai lungă (Recomandare B).

Anexa 16

GHID PENTRU TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE ÎN TULBURĂRILE DE CREȘTERE LA COPIL Hormonul de creștere (GH-growth hormone) a fost utilizat pentru tratamentul copiilor cu deficit de hormon de creștere de peste 40 de ani. În 1985 GH extras din hipofiză a fost incriminat în transmiterea prionilor implicați în apariția bolii Creutzfeldt-Jakob, ceea ce a dus la retragerea acestui produs. În prezent este utilizat GH uman recombinant și poate fi administrat la copiii cu statura joasă de diverse etiologii. Indicațiile tratamentului cu GH la copii (aprobate de FDA): ● Deficitul de hormon de creștere ● Sindromul Turner ● Insuficiența renală cronică ● Copiii născuți mici pentru vârsta gestatională sau cu întârziere de creștere intrauterină ● Sindromul Prader-Willi ● Deficitul statural la pubertate ● Statura joasă idiopatică Evaluarea copiilor cu statura joasă Evaluarea copiilor cu statura joasă trebuie să înceapa întotdeauna cu un istoric medical amănunțit (antecedente familiale și istoric medical personal) și o examinare fizică atentă a caracteristicilor fenotipice, proporțiilor corporale și dezvoltării pubertare. O atenție specială trebuie acordată consangvinității, debutului pubertății la părinți și staturii rudelor de gradul 1 și 2. Informații referitoare la istoricul la naștere, greutatea la naștere, complicații perinatale, alte boli, simptome ale bolilor cronice, medicația utilizată, statusul nutrițional, dezvoltarea psihosocială și cognitivă. Toate măsurătorile anterioare ale înălțimilor trebuie raportate la graficele de creștere. Pentru copiii sub 5 ani este recomandată utilizarea curbelor de creștere recent elaborate și publicate de OMS. Pentru copiii peste 5 ani referințele etnic-specifice sunt preferate dacă sunt disponibile. Examenul clinic trebuie să înceapă cu cuantificarea deficitului statural și proporțiile corporale utilizând anvergura brațelor, înălțimea șezând sau raportul vertex-pube/pube-sol și indicele de masă corporală. Pentru copiii sub 4 ani este utilă măsurarea circumferinței craniene. Testele de screening și diagnostic inițiale Testele paraclinice de screening includ: hemoleucograma, VSH, creatinina, ionograma, bicarbonatul seric, calcemie, fosforemie, fosfataza alcalina, albumina, TSH, freeT4 și IGF-I. Screeningul bolii celiace este de asemenea recomandat. Cariotipul trebuie efectuat la toate fetele cu statura joasă fără o cauză evidentă și la baieții cu statura joasă și anomalii genitale asociate. O radiografie de vârstă osoasă (mâna și încheietura stângă la copiii cu vârsta peste 1 an și radiografie de genunchi la cei sub 1 an) trebuie efectuată și interpretată de un expert. Radiografiile extensive de schelet sunt rezervate pacienților cu suspiciune de displazie scheletală, ca și celor cu anomalii ale proporțiilor corporale sau un scor al DS (SDS) substanțial sub SDS înălțimii medii parentale și trebuie interpretate de un expert în anomalii osoase. DEFICITUL DE GH (DGH) Deficitul de GH poate fi datorat anomaliilor la nivelul hipotalamusului și mai rar condițiilor patologice la nivelul hipofizei (de ex. tumori). Există câteva cauze genetice cum ar fi anomaliile genei GH, ale genelor Pit-1 sau POU1F1 care reglează dezvoltarea celulelor hipofizare secretante de GH. Evaluarea deficitului de GH la un copil cu statura joasă nu trebuie începută înainte de a exclude alte cauze de statură joasă precum hipotiroidismul, bolile sistemice cronice, sindromul Turner sau afecțiunile scheletice. Elementele clinice care pot sugera deficitul de GH sunt: ● Hipoglicemia neonatală, icterul prelungit, microfalusul sau traumatismele la naștere ● Iradierea craniană ● Traumatismele craniene sau infecțiile SNC ● Consangvinitatea sau existența unui membru al familiei cu deficit de GH ● Anomaliile craniofaciale de linie mediană Cu toate acestea de cele mai multe ori deficitul statural este singura manifestare a deficitului de GH. Pacienții care trebuie evaluați pentru deficit de GH sunt cei cu: ● Statura joasă severă (înălțime sub -2DS față de medie) ● Deficit statural mai mare de 1,5 DS comparativ cu înălțimea medie parentală ● Înălțimea sub 2 DS față de media pentru vârstă și sex și viteza de creștere la 1 an cu mai mult de 1 DS sub media pentru vârsta cronologică sau (la copii de cel puțin 2 ani) o reducere a înălțimii la 1 an cu mai mult de 0,5 DS ● În absența staturii joase, viteza de creștere la 1 an cu mai mult de 2 DS sub medie sau o viteză de creștere la 2 ani ce peste 1,5 DS sub medie ● Semne sugestive pentru o leziune intracraniană ● Manifestări ale deficitelor multiple de hormoni hipofizari ● Simptome și semne neonatale ale deficitului de GH Interpretarea datelor referitoare la creștere necesită cele mai recente și relevante standarde populaționale. Pe cât posibil aceste standarde trebuie înnoite la 10-20 de ani în funcție de tendințele populației. Datele despre creștere trebuie exprimate ca scor al DS și nu ca percentile. Pentru evaluarea corectă a vitezei de creștere sunt necesare standarde derivate din studii longitudinale. Evaluarea imagistică. RMN sau CT de sistem nervos central este necesar la pacienții cu certitudinea sau suspiciunea de tumori intracraniene, hipoplazie de nerv optic, hipoplazie septooptică sau alte anomalii structurale. La pacienții cu deficit izolat de GH sau cu deficite multiple ale hormonilor hipofizari evaluarea RMN (ideal cu secțiuni la 2 mm) ar trebui să includă: volumul și înălțimea hipofizei, descrierea tijei hipofizare, poziția hipofizei posterioare. Deși rezoluția CT este inferioară RMN pentru regiunea hipotalamo-hipofizară, CT este util pentru vizualizarea tumorilor, a anomaliilor osoase și calcificărilor tipice craniofaringioamelor. Testele de stimulare pentru GH și măsurarea IGF-I și IGFBP-3 Testele de stimulare pentru GH trebuie utilizate în cadrul unui protocol bine standardizat după un post nocturn. Agenții utilizați în aceste teste sunt: arginina, clonidina, glucagonul, insulina și levodopa. La un pacient foarte mic insulina și glucagonul trebuie folosiți cu prudență. Aceste teste trebuie efectuate numai sub supravegherea unei echipe experimentate. Tradițional, o valoare maximă a GH sub 10 microg/l a fost utilizată pentru a defini deficitul de GH, însă uneori valorile GH pot fi superpozabile între copiii normali și cei cu deficit de GH. Efectuarea a 2 teste este necesară pentru a stabili prezența deficitului de GH. Pentru interpretarea IGF-I și IGFBP-3 sunt necesare referințe standardizate pentru vârstă și sex. O valoare sub 2 DS față de medie a IGF-I sau IGFBP-3 sugerează o anomalie a axei GH, după excluderea altor cauze. Totuși valori normale ale IGF-I și IGFBP-3 pot fi întâlnite la copiii cu deficit de GH. În absența unor standarde bine stabilite, clinicianul trebuie să interpreteze global datele clinice, auxologice, radiologice și biochimice ale unui pacient. Tratamentul anterior cu steroizi sexuali În perioada imediat peripubertară testarea rezervei de GH poate fi dificilă deoarece valorile GH în testele de stimulare sunt frecvent scăzute. În prezent nu există un consens privind administrarea de steroizi sexuali anterior testării rezervei de GH. Testarea la nou-născut La nou-născuții cu hipoglicemie în absența unei anomalii metabolice trebuie evaluat nivelul de GH. O valoare a GH măsurată întâmplător sun 20 ng/ml sugerează deficitul de GH. Valoarea IGFBP-3 este utilă în evaluarea deficitului de GH în mică copilărie. La pacienții care asociază și deficit de tiroxină testarea rezervei de GH nu trebuie efectuată decât după echilibrarea tiroidiană, deoarece rezultatele testelor pot fi fals-pozitive. Cunoașterea etiologiei deficitului de GH este în mod particular importantî. Astfel datorită efectului anabolizant tratamentul cu GH este contraindicat la pacienții cu neoplazii active. Dacă deficitul de GH este secundar unei tumori intracraniene, înainte de inițierea tratamentului cu GH este necesară documentarea lipsei progresiei sau a recurenței tumorii timp de 6-12 luni. Acest interval de așteptare este prudent, deși nu este demonstrat că tratamentul cu GH ar induce creșterea tumorilor. Recomandări terapeutice Doza de inițiere este de 0,3mg/kg/săptămână divizată în injecții subcutane zilnice. Tratamentul trebuie continuat până se atinge înalțimea finală sau până când pacientul nu mai răspunde la tratament sau cel puțin până la ameliorarea handicapului staturii joase. SINDROMUL TURNER (ST) ST apare la 1 din 20 000 de nounăscuți de sex feminin și este cauzat de anomaliile sau absența unui cromozom X. ST este frecvent asociat cu statura joasă (95% din cazuri), care poate fi ameliorată prin tratamentul cu GH. Recomandări terapeutice La toate fetele cu statura joasă fără o cauză aparentă, chiar și la cele sub 2 ani, trebuie efectuat cariotipul pentru a exclude ST. Înălțimea fetelor cu ST trebuie raportată la curbele de creștere specifice ST. Dacă este posibil aceste curbe trebuie să fie specifice pentru etnia sau naționalitatea respectivă. Testarea rezervei de GH trebuie efectuată doar la fetele a căror statură este anormală față de cea întâlnită în cadrul ST. Inițierea tratamentului cu GH trebuie avută în vedere imediat ce se constată că pacienta cu ST este sub percentila 5 a curbelor de creștere pentru fete normale. Tratamentul poate fi început de la vârsta de 2 ani, deși în prezent experiența la copiii atât de mici este limitată. La fetele sub 9-12 ani se administrează doar tratament cu GH în doze de inițiere de 0,05 mg/kg/zi, cu monitorizare la 3-6 luni. La pacientele cu vârste peste 9-12 ani sau peste 8 ani la care terapia a fost începută în condițiile unui deficit statural sever, trebuie avută în vedere asocierea tratamentului cu steroizi anabolizanți. Steroizii anabolizanți (inclusiv oxandrolon) nu trebuie administrați singuri. Excesul acestora determină virilizare și maturizare rapidă a scheletului, ceea ce trebuie evitat. Oxandrolonul pare a fi în mod particular util pentru promovarea creșterii, însă nu trebuie administrat în doze mai mari de 0,05 mg/kg/zi sau la fete sub 8 ani. Tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei înălțimi satisfăcătoare sau până când vârsta osoasă depășește 14 ani și viteza de creștere scade sub 2,5 cm/an comparativ cu anul anterior. Deoarece tratamentul cu estrogeni determină închiderea epifizelor, inducerea pubertății trebuie initiată la o vârstă relativ normală, însă minimizând efectele asupra creșterii. INSUFICIENȚA RENALĂ CRONICĂ Statura joasă la copiii cu IRC poate fi rezultatul acidozei, hiperparatiroidismului secundar, malnutriției sau deficitului de zinc. Înainte de inițierea tratamentului cu GH aceste anomalii metabolice trebuie corectate. Factorii care interferă major cu creșterea la pacienții cu IRC sunt anomaliile axei GH-IGF rezultând în biodisponibilitatea scăzută a IGF-I. Pentru a depăși aceste modificări, tratamentul cu GH este recomandat în doze de 0,35 mg/kg/săptămâna, împărțit în 6-7 doze zilnice. În prezent GH nu este recomandat la pacienții post-transplant. COPIII NĂSCUȚI MICI PENTRU VÂRSTA GESTAȚIONALĂ (SGA) SAU CU ÎNTÂRZIERE DE CREȘTERE INTRAUTERINĂ SGA este definit ca greutatea la naștere sub 2500 g la o vârstă gestațională peste 37 săptămâni sau o greutate sau lungime la naștere sub percentila a 3 a pentru vârsta gestațională. Majoritatea copiilor născuți cu SGA, inclusiv cei cu sindromul Russel-Silver, recuperează creșterea în lungime în primele 6-12 luni de viață. Dacă nu au recuperat până la 2 ani, este improbabil să recupereze în viitor. Acești copiii de obicei nu asociază deficit de GH sau IGF-I. Doza recomandată la copiii peste 2 ani este de 0,48 mg/kg/săptămână, împărțită în doze zilnice. Tratamentul trebuie continuat până la atingerea înălțimii finale. Profilul de siguranță a tratamentului cu GH la acești copiii este documentat, neinducând intoleranța la glucoză, pubertate precoce, accelerarea inadecvată a maturării osoase sau disproporții craniofaciale sau ale extremităților. SINDROMUL PRADER-WILLI (SPW) SPW este o afecțiune genetică caracterizată prin hipotonie severă la nou-n născut, obezitate în copilărie, hipogonadism, statura joasă. Are o prevalență de 1:10 000 nașteri și este cea mai frecventă cauză sindromică a obezității. În SPW manifestările majore sunt reprezentate de obezitatea hipotalamică, statura joasă, întârzierea sau absența pubertății și aspectele legate de disfuncția endocrină hipotalamică. În unele cazuri alterarea secreției de GH poate fi rezultatul disfuncției hipotalamice; în alte situații este rezultatul obezității. Testarea rezervei de GH nu este obligatorie pentru recomandarea tratamentului cu GH. La acești pacienți, utilizarea dozelor standard recomandate la copiii cu DGH determină accelerarea creșterii, reducerea masei grase și creșterea masei musculare. Unele studii au raportat o ameliorare a activității fizice și agilitatii. De asemenea există studii care au demonstrat ameliorarea substanțială a înălțimii finale prin tratament cu GH la acești copii. FDA a aprobat tratamentul pentru statura joasă la copiii cu SPW în doze de 0,24 mg/kg/săptămână. PERSISTENȚA DEFICITULUI STATURAL LA PUBERTATE LA COPIII CU DEFICIT DE GH Copiii cu DGH care continuă să aibă un deficit statural apreciabil la pubertate pot beneficia prin creșterea dozelor de GH pe parcursul saltului statural pubertar. Studiile au arătat că dublarea dozei de GH la pubertate până la 0,7 mg/kg/săptămână determină o creștere cu 5 cm a înălțimii finale. Până în prezent administrarea acestor doze mari nu s-a dovedit a fi nefavorabilă pentru toleranța la carbohidrati, statusului IGF-I sau progresiei vârstei osoase. STATURA JOASĂ IDIOPATICĂ (SJI) SJI este definită ca un scor al DS înălțimii cu peste 2 DS sub media pentru vârstă, sex și grup populațional în absența unei afecțiuni sistemice, endocrine, nutriționale sau cromozomiale. Acești copii au greutate normală la naștere și secreție suficientă de GH. SJI cuprinde un grup heterogen de copii cu cauze neidentificate în prezent de statura joasă. Se estimează că aproximativ 60-80% din copiii cu un SDS sub -2 se încadrează în SJI. Această definiție a SJI include copiii cu întârziere constituțională a creșterii și pubertății (ICCP) și pe cei cu statura joasă familială. SJI poate fi subcategorizată pe baza criteriilor auxologice, principala distincție trebuind să fie facută între copiii cu un istoric familial de statură joasă a căror înălțime se află în limitele așteptate pentru înălțimea țintă parentală și cei cu statura joasă raportat la parinți. Deși înălțimea medie parentală este frecvent calculată prin metoda Tanner (media înălțimilor mamei și tatălui plus/minus 6,5 cm), o evaluare mai exactă poate fi realizată utilizând un SDS corectat al înălțimii țintă, calculat ca 0,72x media SDS a înălțimii mamei și tatălui. Limita inferioară a înălțimii țintă se calculează ca înălțimea țintă corectată minus 1.6 SDS. Este general acceptat că la copiii cu SJI înălțimea finală este sub înălțimea țintă parentală. SJI poate fi de asemenea clasificată în funcție de prezența sau absența întârzierii vârstei osoase, indicând probabilitatea întârzierii în creștere și pubertate. Subcategorizarea este utilă pentru predicția înălțimii adulte care va fi mai mare la copiii cu întârziere în maturare. Copiii scunzi fără istoric familial de statură joasă au o înălțime adultă mai mică comparativ cu înălțimea țintă. Investigarea axei GH-IGF DGH trebuie exclus înainte de a stabili diagnosticul de SJI. Majoritatea experților acceptă ca un pacient cu statură joasă cu viteza de creștere normală, fără întârzierea vârstei osoase și IGF-I peste valorile medii pentru vârstă nu necesită evaluarea secreției de GH. Foarte puțini experți recomandă testarea pentru GH indiferent de concentrația IGF-I. Deși există o variabilitate categorică a sensibilității la GH la copiii cu SJI, testul de generare a IGF-I, capabil a detecta pacienții cu rezistență severă la GH, nu poate depista cazurile de rezistență moderată. De aceea trebuie depuse eforturi în direcția perfecționării datelor normative și a descoperirii de noi indici pentru sensibilitatea la GH. Principiile etice în tratamentul copiilor cu SJI Pacienții trebuie evaluați periodic pentru eficacitatea și siguranța tratamentului. De asemenea trebuie ca pacienților să li se ofere posibilitatea de a schimba tratamentul, dozele sau să oprească tratamentul dacă răspunsul este necorespunzator, o înălțime acceptabilă este atinsă sau pacientul dorește întreruperea tratamentului. Obiectivul principal al tratamentului este obținerea unei înălțimi adulte normale, un scop secundar fiind atingerea unei inălțimi normale pe parcursul copilăriei. Criteriile de tratament la copiii cu SJI Auxologice: criteriul înălțimii variază; astfel în SUA și șapte alte țări tratamentul cu GH la copiii cu SJI este aprobat la copiii cu mai mult de -2,25 DS deficit statural. În țara noastră acest tratament este decontat de către Casa de Asigurari la un deficit statural peste 3 DS. Vârsta trebuie luată în considerație în decizia de tratament, optim fiind ca tratamentul să înceapă între 5 ani și pubertatea precoce. Individualizarea terapiilor în funcție de subtipul de pacient. La pacienții cu ICCP a căror pubertate și vârstă osoasă sunt substanțial întârziate și care sunt mai înalți de -2,5 DS, testosteronul este terapia adecvată la băieți. La fetele cu dezvoltare pubertară avansată, dozele mici de estrogeni reprezintă o opțiune teoretică, însă nu există studii care să susțină aceste date. La pacienții cu SJI la care ICCP este improbabilă tratamentul cu GH trebuie avut în considerare. Rolul înălțimii finale predicționate în decizia de a trata cu GH. Într-un studiu longitudinal la pacienții cu SJI întârzierea vârstei osoase a afectat valoarea predictivă pentru înălțimea finală. Astfel la copiii cu o vârstă osoasă întârziată cu aproximativ 2 ani, înălțimea adultă a fost apropiată de cea predicționată, iar la cei fără întârzierea vârstei osoase înălțimea finală a depășit-o pe cea predicționată. În schimb dacă vârsta osoasa a fost întârziată cu mai mult de 2 ani, înălțimea finală a fost sub cea predicționată. Rolul înălțimii actuale în decizia de tratament. Copiii cu înălțimea sub -2 SDS și cei care au mai mult de 2 DS sub înălțimea medie parentală și/sau au o înălțime predicționată sub 2 DS sunt considerați de unii experți a avea nevoie de tratament cu GH. Răspunsul la tratament. Indicatorii pe termen scurt ai răspunsului pozitiv la tratament sunt: modificarea SDS cu mai mult de 0.3- 0.5, o viteză de creștere în primul an ameliorată cu cel puțin 3 cm/an sau un SDS al vitezei de creștere de peste 1. Monitorizarea biochimica. Singura măsurătoare recomandată pentru monitorizarea eficienței și siguranței este dozarea IGF-I. Evaluarea răspunsului pozitiv la tratament. La majoritatea copiilor cu SJI ameliorarea SDS pentru înălțime reprezintă un bun indicator al răspunsului pozitiv pe termen scurt. Rezultatele tratamentului cu GH la copiii cu SJI. Creșterea medie a înălțimii finale datorată tratamentului cu GH este de 3,5-7,5 cm pe o durată medie de 4-7 ani. Răspunsul la tratament este foarte variabil. Factorii care afectează pozitiv răspunsul la tratament sunt: vârsta mică, greutatea mai mare, dozele mai mari de GH, înălțimea mică comparativ cu înălțimea țintă. Ajustarea tratamentului cu GH. Dacă răspunsul este considerat nesatisfăcător doza poate fi crescută, fără însă a depăși 0,3-0,37 mg/kg/săptămână. IGF-I este util pentru evaluarea complianței și sensibilității la GH; valori ridicate peste 2,5 DS necesită reducerea dozelor. Durata tratamentului. Tratamentul cu GH poate fi continuat până la atingerea înălțimii finale (viteza de creștere <2 cm/an și/sau vârsta osoasă 16 ani la baieți și 14 ani la fete) sau până când înălțimea este peste -2DS. Non-responsivitatea la tratamentul cu GH. Criteriile de răspuns necorespunzator în primul an: SDS al vitezei de creștere sub

1sau modificarea SDS pentru înălțime sub 0,3-0,5. Dacă după 1-2 ani de tratament și după creșterea dozelor de GH rata creșterii rămâne inadecvată, tratamentul cu GH trebuie întrerupt și recomandate terapii alternative. EFECTELE ADVERSE ALE TRATAMENTULUI CU GH Tratamentul cu hormon de creștere poate avea ca efecte adverse apariția edemelor, artralgii, mialgii, parestezii și sindrom de tunel carpian. Majoritatea acestor simptome apar la începutul tratamentului și de obicei dispar în 1-2 luni de tratament, fiind de asemenea mai frecvente la adulți decât la copii. Ginecomastia tranzitorie a fost descrisă atât la copiii, cât și la adulții care primesc tratament cu GH. Pseudotumori cerebri poate apărea mai frecvent la copii și de obicei dispare după întreruperea tratamentului. La o mică parte din pacienți poate reapărea la reluarea tratamentului. Alunecarea epifizei capului femural poate apărea mai frecvent la copiii cu DGH. De aceea orice copil care primește tratament cu GH și care prezintă durere la nivelul genunchiului, șoldului sau șchioapătă trebuie atent investigat. Ocazional la locul injectării GH poate apărea lipoatrofie. La pacienții cu IRC în stadiul final nivelul creatininei poate să crească. Gh poate determina o creștere tranzitorie a rezistenței la insulină, însă intoleranța la glucoza este mult mai rară. Glicemia și hemoglobina glicată trebuie monitorizate periodic. De asemenea a fost raportată prezența pancreatitei la acești pacienți, deși cauza exactă a acestei complicații este necunoscută. Deși rapoartele inițiale au asociat administrarea de Gh cu incidența crescută a leucemiei, studiile ulterioare nu au confirmat această asociere. Tratamentul cu GH este contraindicat la pacienții cu boli maligne active, însă poate fi inițiat la cei care nu au avut recidiva cel puțin 5 ani (la adulți). Recent GH Research Society a revizuit extensiv acest subiect și nu a găsit o asociere a tratamentului cu GH cu promovarea altor tumori. CONSIDERENTE PRACTICE ÎN TRATAMENTUL CU GH Tratamentul cu GH este optim efectuat sub îndrumarea specialistului endocrinolog. La pacienții sub acest tratament este necesară monitorizarea efectelor adverse și efectelor tratamentului. Tratamentul cu GH se administrează subcutan o dată pe zi în abdomen, de preferință de către pacient, seara. Locul injectării trebuie variat pentru a evita apariția lipoatrofiei. La pacienții la care GH se administrează substitutiv doza de inițiere este de 0,02-0,05 mg/kg/zi. Dozele trebuie crescute treptat (probabil optim la intervale lunare) pe baza raspunsului clinic și biochimic. ADAPTAT PENTRU ROMÂNIA DUPĂ GHIDURILE: American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidlines for Clinical Practice for Growth Hormone Use în Adults and Children - 2003 Update Endocrine Practice Vol 9 No. 1 January/February 2003 Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop J Clin Endocrinol Metab. November 2008, 93(11):4210-4217