ANEXĂ nr. 0/2013

ANEXA

Nr. 10

PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE

I. Criterii de diagnostic:

1. examen clinic endocrinologic: semne și simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităti, în curs de lărgire și semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficientă, hipofizară etc.

2. determinarea hormonului de cres J tere (GH) în cursul probei de tolerantă,

orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacientii diabetici)

3. determinarea insulin□like growth factor (IGF1) cu referintă, fată, de grupele de vârstă și sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordoneaza Programul Nat, ional de Tumori Endocrine din România.

4. imagistica – rezonanta, magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră

5. Anatomopatologie cu imunohistotochimie. □ Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT si IGF1 crescut pentru vârsta și sex (vezi punctul 3 anterior). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, in loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicatii.

Aceste cut□offuri nu se aplica la pacientii cu varsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta in functie de stadiul pubertar, varsta si sex. Exista si cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH si IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evident, iază celulele somatotrope.

II. Tratament

1. chirurgia tumorii hipofizare

2. tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)□

3. radioterapia hipofizara Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica:

a) Agonistii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolina s□a dovedit a fi eficace la mai puti, n de 10% dintre pacienti,. Indicatii: - când pacientul preferă medicati, a orală□- la pacienti, cu nivele mult crescute ale prolactinei și/sau nivele GH și IGF□1 modest crescute□- ca terapie adit, ională la agonistii de somatostatin la pacienti, i parti, al responsivi la o doză maximală, in doza de 2□4 mg/saptamana. Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariti, a disfunct, iilor valvulare cardiace. Desi la pacienti, i care primesc dozele convent, ionale din tumorile hipofizare nu s□au găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienti, i să fie monitorizati, prin efectuarea de ecocardiografie.

b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc)

c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) – este o metoda de tratament de linia a patra. Eficienta dupa 1□4 □ani de tratament este de 62□78% din pacienti, administrat ca monoterapie sau în combinati, e cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienti, i cu niveluri persistent crescute de GH si IGF□1 în pofida tratamentului maximal cu alte modalităti,

terapeutice. Efecte adverse: anomalii ale functi, ei hepatice și cres J terea tumorii (<2 % din pacienti). PROTOCOL DE PRESCRIERE Indicatii □

1. In microadenoamele hipofizare (<10 mm) si tumorile hipofizare cu diametrul de 10□20 mm, chirurgia este tratamentul primar. In cazul in care rezectia nu este completa, se administreaza tratament medicamentos conform protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinata); daca efectul este partial dupa 6 luni cu doza maxima de

tratament medicamentos, se aplica radioterapia si se continua tratamentul medicamentos pana ce radioterapia are efect (minim 5 ani)

2. In

tumorile hipofizare mari (peste 20 mm),

fara sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezectiei complete a tumorii este de sub 40%, se incepe cu terapie medicamentoasa (analogi de somatostatin). Daca raspunsul este partial dupa 6 luni de tratament cu doza maxima de analog de somatostatina, se recomanda tratamentul chirurgical. Daca medicatia si chirurgia nu normalizeaza productia de GH si/sau IGF1, se adauga radioterapia supravoltata sau radiochirurgia.

3. In cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizara sau hipertensiune intracraniana, chirurgia se practica cu prioritate.

III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

1. Categorii de pacienti eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluti, e și se încadrează în una din următoarele situatii:

A. Pacienti cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie in sinusul cavernos sau osoasa, dar care nu determina efect de compresie pe chiasma optica,

B. Postoperator, in conditiile mentinerii criteriilor de acromegalie activa, indiferent de marimea tumorii restante.

C. Pacienti operati si iradiati, nevindecati dupa dubla terapie

D. Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul pacientului. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina in situatia mentinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala, contraindicatie motivata medical in dosarul pacientului. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi reevaluati in vederea terapiei chirurgicale, iar in cazul mentinerii contraindicatiei chirurgicale se va indica o noua cura de radioterapie, dupa care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.

E. * La pacientii sub 18 ani indicatia, schema de tratament si posologia vor fi individualizate. * Cazurile vor fi supuse discutiei in consiliile medicale din centrele universitare in care se face evaluarea, diagnosticarea si recomandarea terapiei ( opinia comisiei de experti)

2. Evaluari pentru initierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr□o clinica universitara. 2.1. Evaluarea minimă și obligatorie pentru initierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni):

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

a. Supresia GH in test oral de toleranta la glucoza □ TTOG (75 g glucoza p.o.la adulti,, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii) Interpretare: in acromegalia activa GH seric peste 1 ng/ml in cursul hiperglicemiei provocate, in toate probele. Acest test nu se va efectua la pacientii cu diabet zaharat..

b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacientii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore � 2.5 ng/ml confirma acromegalie activa.

c. IGF1. Cel putin doua valori crescute, in prezenta tabloului clinic sugestiv, sustin diagnosticul de acromegalie activa, indiferent de valoarea GH.

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime□ cranial, transversal. N.B. Absenta restului tumoral la examenul imagistic postoperator in conditiile criteriilor a. b.sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicat, iilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicat, iilor terapeutice (sustinute prin documente anexate). 2.2.

Evaluari complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare in dosarul pacientului pentru a preveni si evidentia complicatiile si a indica medicatia adjuvanta.

data 0 min 30 min 60 min 120 min

Glicemia

GH - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina - Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 □ 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi

Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi

Testosteron 8□ 9 a.m. (la barbati). - Ex oftalmologic: FO, câmp vizual - Electrocardiograma (EKG) - Ecografie colecist □ 2.3. Evaluari suplimentare pentru depistarea eventualelor complicatii (nu sunt obligatorii pentru includerea in program, dar au importanta pentru prioritizarea accesului la terapia gratuita, atunci cand CJAS o cer): - Consult cardiologic clinic, echocardiografie □criterii pentru complicat, iile cardiovasculare - Colonoscopie- criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potential malign - Polisomnografie cu și fără respirație sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea și tratarea apneei de somn □

IV. DOZE□ LANREOTIDA (SOMATULINE PR/ SOMATULINE AUTOGEL) □

Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. □Pentru Somatuline PR 30 mg: se recomanda începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În conditii de eficienta scazuta la aceasta doza, dupa 3 luni, se va creste doza la 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile sau Somatuline Autogel 120 mg la 28 zile.

OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR) Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. □ Se recomanda inceperea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 saptamani (28 zile), timp de 3 luni. În conditii de

eficienta scazuta la aceasta doza, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Pentru pacientii insuficient controlati cu doza de Sandostatin LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creste la 40 mg/28 zile. □Pentru pacientii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratiile de GH sub 1 µ g/l si cu nivele scazute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog.

V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR IN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA Monitorizarea va fi efectuata de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinica universitara.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 in 3 luni pana la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optima, apoi evaluari anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH in TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun si hemoglobina glicozilată (la pacientii diabetici) - examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) anual) - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi - EKG si analize curente;□dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, la pacientii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienta terapeutica optima), medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de initiala. Pacientii cu valori hormonale partial controlate sub tratament vor putea sa continue tratamentul fara a face pauza terapeutica.

2. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:□ • Simptomatologie controlată□• GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH in TOTG sub 1 ng/ml • IGF1 normal pentru varsta si sex (valorile normale pentru populatia din Romania vor fi stabilite de unitatea sanitara responsabila la nivel national de programul de sanatate publica pentru endocrinologie si tumori endocrine)

B. Criterii pentru raspuns partial (incomplet) • Simptomatologie controlată • GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s□a redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore • IGF1crescut, dar care s□a redus cu >50% din valoarea initiala

3. Criterii de ineficientă terapeutică: • Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau • media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s□au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. • IGF1 crescut, care nu s□a redus cu >50% din valoarea initiala (apreciata cu aceeasi metoda de dozare dupa acelasi standard). • Masa tumorala hipofizară evolutivă. La initierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 saptamani. Daca dupa primele 3 luni de tratament raspunsul este partial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau Somatuline Autogel 120 mg sc la 4 saptamani, respectiv octreotid LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Somatuline Autogel 120 mg la 28 zile: in functie de raspuns ( IGF 1 < normal) medicul curant va putea creste perioada de administrare la 6 sau 8 saptamani. Pentru Octreotid LAR, dupa 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, daca raspunsul este partial, se poate cere Comisiei CNAS cresterea dozei la 40 mg la 28 zile.

a. Daca sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, pacientul va continua cu aceeasi doza pana la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni de la initierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea sigurantei tratamentului.

b. Daca dupa cel putin 3 luni de doza maxima de tratament cu analog de somatostatina nu sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, medicul curant are obligatia de a propune o masura terapeutica suplimentara, dupa caz: - schimbarea preparatului de analog de somatostatina in doza maxima (Sandostatin LAR 40 mg/28 zile cu Somatulin autogel 120 mg/28 zile,

respectiv Somatulin PR 30 mg/7 zile sau Somatulin autogel 120 mg/28 zile cu Sandostatin LAR 40 mg/28 zile) - asocierea tratamentului cu Cabergolina in doza de 2□4 mg/sapt - tratament combinat: analogi de somatostatina (Sandostatin LAR doza maxima 40 mg/28 zile sau Somatulin PR 30 mg/7 zile sau Somatulin autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant in doza de 40 mg/saptamana cu posibilitate de crestere pana la 80 mg/ saptamana. Pentru pacientii cu nivele normalizate ale IGF□1, dupa 3 luni de tratament, se poate incerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant - chirurgie (pentru pacientii neoperati, care nu au contraindicatie pentru chirurgie) - radioterapie (pentru pacientii anterior operati sau cu contraindicatie pentru chirurgie)□- blocant de receptor pentru GH.□Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, avand obligatia de a transmite imediat documentatia justificativă către comisia Casei Nationale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de interupere sau schimbare a medicatiei. Până la obtinerea aprobării Casei Nationale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c. Dacă medicul evaluator constată aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu analogi se somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

d. Dupa 3 ani de tratment fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluarile initiale (GH va fi masurat in cursul probei de toleranta orala la glucoza

media GH bazal)

e. In cazul pacientilor cu raspuns partial si al pacientilor cu raspuns optim dar cu istoric (absenta tratamentului chirurgical/ radiochirurgical) si investigatii imagistice hipofizare care sustin improbabilitatea vindecarii bolii, medicatia cu analog de somatostatin nu va fi intrerupta.

f. Pacientii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost initiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicatia de tratament medicamentos atunci cand tumora a scazut sub 2 cm, capatand indicatie chirurgicala.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN • Pacienti care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optima dupa 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doza maxima) si carora nu li s□a

efectuat o metoda terapeutica anti□ tumorala complementara (chirurgie sau radioterapie). • Pacientilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina cu eficienta partiala (raspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacientii pot redeveni eligibili conform conditiilor de includere. • Aparitia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu analog de somatostatin ( trebuie documentate si comunicate comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate in cazul acordarii de tratament gratuit) • Complianta scăzută la tratament si monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Nationale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordarii medicatiei.

VI. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANTI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1. Pacientii cu acromegalie în evolut, ie, operati, supusi radioterapiei, care au primit (inclusi in programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).

2. Pacientii cu acromegalie in evolutie, care desi au fost operati si supusi radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. Acesti pacienti pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioada de maxim 5 ani, dar fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant (Somavert) este aceiasi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile incadrarii in indicatia 1 sau 2 mentionata mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

VII. DOZE PEGVISOMANT (SOMAVERT-R) Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în functi, e de concentrati, a serică de IGF□I. Concentrati, a serică a IGF□I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin cres J terea cu câte 5 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce si ment, ine concentrati, a serică de IGF□I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului și pentru ment, inerea unui răspuns terapeutic optim.

Doza maximă trebuie să nu depăs J ească 30 mg/zi/ administrare. In cazul in care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina in doza de 4□6 mg/sapt.

VIII. Criteriile de eficacitate terapeutica a pegvisomant (Somavert) Pacienti, i vor fi îndrumati, către o clinica universitara, unde se vor efectua:

A. La interval de 4 saptamani, in primele 6 luni:

a) Determinari de IGF□I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin cres J terea dozei de Somavert cu 5 – 10 mg/zi (in functie de disponibilitatea preparatului in Romania), in paliere lunare, pentru a ment, ine concentrati, a serică de IGF□I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului și pentru ment, inerea unui răspuns terapeutic optim.

b) Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni:

a) Imagistica □ rezonantă, magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral;. b) IGF1 (insulin□like growth factor 1) – criteriu de eficienta. c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) și acuitate vizuală pentru supravegherea complicat, iilor neurooftalmice, fund de ochi

d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic,ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicat, iile metabolice.

C. Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B:

a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol

b) Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicat, iile de cardiomiopatie

D. Dupa 5 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active.

IX. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert)

1. Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial

/□ aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice

2. Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului

3. Lipsa normalizarii pentru varsta si sex a IGF1 seric (determinare efectuata cu o metodologie si standarde ale valorilor populatiei din Romania stabilite de unitatea sanitara responsabila la nivel national de programul de sanatate publica de endocrinologie si tumori endocrine) dupa 6 luni de tratament cu doza maxima si asociere cu Cabergolina in doza maxima.

4. Lipsa de complianta a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

5. Pacienti cu acromegalie activa care nu au dovezi ale ineficacitatii terapiei cu analogi de somatostatina

X. PRESCRIPTORI: Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală

ANEXA

Nr. 11 PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Clasificare

OMS

a

tumorilor

neuroendocrine gastroenteropancreatice (2010) ( Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010 ), recunoa ș te următoarele categorii de TNE:

1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)

2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)

3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >20%)

4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC

5. Leziuni hiperplazice ș i preneoplazice – leziuni ”tumor-like”

Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS ( Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401 ):

Grading propus pentru TNE

Grad

Numar mitotic (10 HPF * )

Indicele Ki-67 (%)

G1 < 2 � 2

G2 2–20 3–20

G3 > 20 > 20

* HPF-high power field=2mm2, cel putin 40 campuri evaluate in zona cu cea mai mare densitate de mitoze

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia tintita pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarteriala, distructia prin radiofrecventa, rezectia chirurgicala), precum

ș i terapii biologice: inhibitorii de mTOR si inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.

Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid ș i cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), in cazul TNE G1si G2, de ansa mijlocie, care au

progresat. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; exista insa si cazuri rezistente la tratament.

I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator Imunohistochimie

pozitivă

pentru

markerii

pan-neuroendocrini: cromogranina A si sinaptofizina. Enolaza specific neuronala (NSE) și CD56 sunt adesea pozitivi in TNE-GEP, dar fara a fi specifici acestei entitati tumorale. Obligatoriu pentru incadrarea diagnostica si stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-67.

In cazuri selectionate coloratii specifice pentru hormoni: serotonina, gastrina, insulina, glucagon, VIP, precum si imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.

2. Imagistica Metodele imagistice traditionale pot evidentia o tumora primara sau metastatica, fara a putea preciza insa natura neuroendocrina: radiografia toracică, ecografia abdominala, endoscopia digestivă, superioara sau inferioara, scintigrafia osoasă cu technețiu (daca exista simptomatologie specifica). Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen si pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasa. Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatina - Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni ( PET ) cu trasori selectivi cum ar fi 11 C-5HTP sau 68 Galium. PET-CT cu 18 FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice.

3. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici relevanti: cromogranina A, care reprezinta un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normala, dar enolaza specific neuronala poate fi utila ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subtire) se recomanda masurarea 5-HIAA, serotoninei si a cromograninei A. Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/ metanefrine.

4. Clinica

1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată)

2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie)

3. Asimptomatic

DiagnosticUL pozitiv de TNE se stabileste pe baza:

1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE și indexul de proliferare KI-67

certifică diagnosticul de TNE si permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii.

2. Confirmare imagistica a tumorii primare și/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.

3. Niveluri crescute de cromogranina A si/sau serotonina și acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu semnificatie clinica, susțin diagnosticul de TNE funcționala. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, in cazuri selectionate. Atragem atentia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozarii de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompa protonica, antagonisti de receptori H2, insuficienta renala, HTA arteriala, insuficienta cardiaca, ciroza hepatica, hepatita cronica, pancreatita, gastrita atrofica cronica, sd. de colon iritabil, artrita reumatoida, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc).

4. Tumori neuroendocrine cu secretii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplica pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidentierea hormonului produs in exces in singe (prin imunodozari) sau in tesutul tumoral (imunohistochimic).

Metode terapeutice:

1. Chirurgia radicală in boala locala/loco-regionala sau citoreductionala in boala avansata/metastatica

2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablatie prin radiofrecventa (RFA), radioterapie interna selectiva (SIRT)

3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de prima linie in TNE G1 si G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, functionale sau nefunctionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilant imagistic de urmarire se constata cresterea tumorii, aparitia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu exista inca nici o indicatie de folosire a analogilor de somatostatina cu scop adjuvant in TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).

4. Terapia tintita cu inhibitori ai mTOR (Everolimus) si inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici (Sunitinib).

5. Chimioterapia sistemică

6. Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale.

7. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA- octreotid, Ytriu 90 -DOTATOC și Lutețiu 177 -DOTA-octreotat

8. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament Principii

1. Rezecția chirurgicală radicală sau citoreductionala a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii.

2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate, anaplazice, dar si pentru TNE pancreatice G1,G2 metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, daca prezinta elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatina devin terapie adjuvanta.

3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică și nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a aratat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 saptamani in TNE G1 si G2, de ansa mijlocie care au progresat.

4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință.

5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

II.a. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrina G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină,

/- NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67, functionala sau nefunctionala, cu tumora prezenta sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator. Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A

/- serotonina serica sau 5- HIAA urinar) Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3, cu conditia sa fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid si confirmate de un marker seric cu nivel crescut Tumorile neuroendocrine diferentiate, functionale, cu secretii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe langa tratamentul specific acestor tumori (in functie de hormonul secretat si imunohistochimia specifica), vor necesita si o corectie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serica crescuta) sau care au receptori pentru somatostatin demonstrati in masa tumorala.

II.b. Criterii de includere în tratamentul cu molecule tintite conform Ghidului ESMO 2012:

Everolimus:

tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice, nerezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferențiate, la adulți cu boală progresivă si in tumorile neuro-endocrine gastro-intestinale

metastatice, bine si moderat diferentiate, functionale, singur sau in combinatie cu Octreotid LAR 30 mg la fiecare 4 saptamani.

Sunitinib: tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice bine sau moderat diferențiate, nerezecabile sau metastatice, la adulții care au prezentat progresia bolii.

III. Criterii de urmarire terapeutica

a) simptomatologie clinica de sindrom carcinoid

b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA

c) evaluarea volumului tumoral Prima evaluare se efectueaza dupa 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice marire a dozei de tratament (in limitele permise de protocol) necesita reevaluare la 3 luni. Rezultatele evaluarii:

a) ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice

b) scaderea concentratiilor plasmatice ale markerilor hormonali

c) stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifica mentinerea aceleiasi doze. In caz contrar se recomanda cresterea dozei, in limitele prevazute de protocol.

IV. Posologie - Octreotid-LAR (Sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună cu posibilitatea cresterii dozei pana la maxim 60 mg/luna. • Doza inițială este de o injecție cu Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. la fiecare 4 saptamani. • Pentru efectul anti-proliferativ al Octreotid LAR 30 mg la fiecare 4 sapt. - Lanreotid (Somatulin) PR 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creșterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lună. Doza initiala este de o injectie de Lanreotid PR 30 mg im la fiecare 14 zile. In conditiile unui raspuns nesatisfacator la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Somatuline Autogel 120 mg/luna - Somatuline Autogel 120 mg —soluție injectabilă subcutan profund in regiunea gluteala, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza inițială recomandată este de 60 - 120 mg s.c. lanreotida administrată la interval 28 de zile. 'inând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatina cu actiune scurta (Sandostatin 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranța.

Doza inițială este de o injecție de Lanreotid PR 30 mg im la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (Sandostatin LAR) 20 mg, im. odata pe luna. Doza maxima de Sandostatin LAR este de 60mg/luna, iar de Somatulin autogel 120mg/luna. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

V. Monitorizarea tratamentului Se face intr-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de catre acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul National de Endocrinologie, abilitat de catre Ministerul Sanatatii. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: • după trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandata de medicul curant • dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin satisfăcător, cu preparatul si doza recomandata anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament • daca preparatul si doza recomandata de medicul curant nu este eficienta la 3 luni, se poate recomanda cresterea dozei, dar nu peste doza maxima recomandata in protocol, cu reevaluare dupa alte 3 luni

VI. Procedura de avizare a terapiei: La inițierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza initiala (vezi Posologia si Monitorizare)

a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creșterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza continuarea tratamentului gratuit cu analogi de somatostatina).

b) Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creșterii dozei el are obligația de a transmite in 14 zile documentația justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice si va solicita evaluarea dupa 3 luni a noii doze. Până la obținerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c) Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse

majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de

complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite in 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite.

VII. Criterii de întrerupere a terapiei progresia bolii, evidentiata imagistic, dar in absenta simptomatologiei

clinice de sindrom carcinoid apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor lipsa de complianță la tratament și monitorizare decesul pacientului

VIII. PRESCRIPTORI:

medicii endocrinologi si/sau oncologi si/sau gastroenterologi.

ANEXA

Nr. 12 DCI IMATINIBUM

1. PRESCRIEREA SI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI IN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE

I. INDICATII • Pacienți adulți și copii și adolescenți diagnosticați recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph

la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. – TERAPIE DE PRIMA LINIE • Pacienți adulți și copii și adolescenți cu LGC Ph

în fază cronică după eșecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică. • Pacienți adulți diagnosticați recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph

, asociat cu chimioterapie. - TERAPIE DE PRIMA LINIE • Pacienți adulți cu LLA Ph

recidivantă sau refractară, în monoterapie • Pacienți adulți cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocit (FCDP-R). • Pacienți adulți cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP- Ra.

II. DOZE

1. LMC faza cronica - Imatinib 400 mg/zi

2. LMC faza accelerata si criza blastica – Imatinib 600 mg/zi

3. Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph

- Imatinib 600 mg/zi

4. Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) - Imatinib 400 mg/zi

5. sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - Imatinib 100 mg/zi; O creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. III MODALITATI DE PRESCRIERE LGC/LMC • se prescrie medicamentul inovator pentru pacienți adulți diagnosticați recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph

la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie (initiere si continuare) • se prescrie medicamentul inovator pentru pacienți adulți cu LGC Ph

în fază cronică după eșecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerate (initiere si continuare) • se prescrie medicamentul generic pentru celelate cazuri, corespunzator indicatiilor din RCP; • pentru pacientii pediatrici la care tratamentul a fost initiat cu medicamentul inovator, se realizeaza switch-ul therapeutic cu medicamentele generice LLA • se initieaza prescrierea cu medicamentul generic,corespunzator indicatiilor din RCP pentru pacienții adulți diagnosticați recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph

, asociat cu chimioterapie; in cazul in care s-a initiat tratamentul cu medicamentul inovator, se realizeaza switch-ul terapeutic medicamentul generic Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocit (FCDP-R ) • se initieaza prescrierea cu medicamentul generic,corespunzator indicatiilor din RCP; in cazul in care s-a initiat tratamentul cu medicamentul inovator, se realizeaza switch-ul terapeutic cu medicamentul generic Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra • se initieaza prescrierea cu medicamentul generic,corespunzator indicatiilor din RCP; in cazul in care s-a initiat tratamentul cu medicamentul inovator,

se realizeaza switch-ul terapeutic cu medicamentul generic

Urmarire tratament – conduita terapeutica in functie de raspuns Definirea raspunsului la terapia de prima linie cu inhibitori de tirozin-kinaza in LMC faza cronica (conform recomandarilor ELN 2009, ghidului ESMO 2012)

Raspuns optim Se continua tratamentul

Atentionare – monitorizare atenta, unii pacienti pot beneficia de schimbarea terapiei – terapie de linia a II-a

Esec terapeutic – modificarea terapiei – terapie de linia a II-a 3 luni

Ph

�95%, sau BCR-ABL <10%

Ph

>95%, or BCR- ABL >10% 6 luni

Ph

�35%, or BCR-ABL <10%

Ph

35%–65%

Ph

>65%, or BCR- ABL >10% 12 luni

Ph

0, or BCR-ABL �1%

Ph

�1%, or BCR- ABL >1%

Orice moment

Pierderea remisiunii moleculare majore

Pierderea raspunsului hematologic complet,

pierderea remisiunii

citogenetice

complete, mutatii

IV Prescriptor i: medici din specialitatile oncologie, oncohematologie, hematologie

2. PRESCRIEREA SI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI IN TUMORILE SOLIDE

I. Indicatii

1. Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

2. Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecției tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienților cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

3. Tratamentul

pacienților

adulți

cu

protuberanțe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile și pacienților adulți cu PDFS recidivante și/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

II. Criterii de includere • Boala extinsa (avansata loco-regional sau metastatica) • Boala localizata (operabila) • Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile si/sau metastatice kit (CD117

pozitive • Tumori stromale gastro-intestinale operabile radical cu risc crescut de recidiva/metastazare

o Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extragastrica, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptura tumorala spontana sau in cursul interventiei • Varsta peste 18 ani • Indice de performanta ECOG 0-2 • Probe biologice care sa permita administrarea tratamentului in conditii de siguranta: o Hb >9g/dl, Le > 3000/mm3, N > 1500/mm3, Tr > 100000/mm3

o Probe hepatice: bilirubina totala <1,5 ori limita superioara a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) si fosfataza alcalina <3ori LSN pentru pacientii fara metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT si ALT/SGPT) si fosfataza alcalina <5 ori LSN daca exista metastaze hepatice

o Probe renale: clearance al creatininei >45ml/min (sau echivalent de creatinina serica)

III. Criterii de excludere: • Reactii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibila continuarea acestuia • Boala progresiva • Necomplianta pacientului

IV. Modalitatea de administrare: • Doza zilnica recomandata: 400 mg. In cazuri refractare, doza de Imatinib va fi crescuta la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib • Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandata de imatinib este de 800 mg pe zi (in doua prize de 400 mg) • In studiile clinice efectuate la pacientii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate si/sau metastatice tratamentul a fost continuat pana la progresia bolii • Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu imatinib este de 36 luni.

V. Monitorizarea raspunsului la tratament: • Evaluarea eficacitatii va fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacientilor activitatea antitumorala se evidentiaza prin scaderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienti se pot observa doar modificari ale densitatii tumorale evidentiate prin tomografie computerizata (TC), sau aceste modificari pot precede o scadere intarziata a dimensiunilor tumorale. De aceea, atat dimensiunile tumorale cat si densitatea tumorala evidentiate prin TC, sau modificarile persistente, evidentiate prin IRM, trebuie sa fie considerate ca fiind criterii pentru raspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibila in cazul evaluarii precoce a raspunsului tumoral si poate fi utila in cazurile incerte.

VI. Reluare tratament (conditii): N/A

VII. Modalitati de prescriere: • Pentru GIST si dermatofibrosarcom protuberans, prescriere pe baza DCI Imatinibum • Pentru pacientii care se incadreaza in sfera indicatiilor acoperite de medicamentul generic este recomandat tratamentul cu acesta.

VIII. Prescriptori: Medici specialisti oncologie medicala

Oprirea tratamentului trebuie raportata la CNAS in termen de maxim 10 zile de catre medicul prescriptor (telefonic, prin fax sau e-mail).

MONITORIZAREA EFICACITATII,

TOLERABILITATII SI EFECTELOR ADVERSE IN CAZUL SWITCH-ULUI TERAPEUTIC

Datorita faptului ca DCI Imatinibum este un medicament cu indice terapeutic restrans si s-au raportat la nivel international cazuri de scadere a raspunsului terapeutic dupa trecerea pe medicamente generice, Agentia Nationala a Medicamentului va implementa in termen de 30 de zile de la publicarea in Monitorul Oficial a prezentului ordin o procedura de monitorizare a mentinerii raspunsului terapeutic (eficacitatii), tolerabilitatii si reactiilor adverse legate de switch-ul terapeutic de pe medicamentul original pe cel generic. Rezultatele acestei proceduri vor fi evaluate la 6 luni; in cazul constatarii disparitiei sau diminuarii (cu peste 30%) raspunsului terapeutic la mai mult de 30% dintre pacientii anterior stabilizati, prezentul protocol se va revizui cu recomandarea mentinerii tratamentului care a condus la obtinerea raspunsului therapeutic optim.

ANEXA

Nr. 13

BOALA CRONICA INFLAMATORIE INTESTINALA

I. Indicatiile tratamentului biologic

Boala Crohn: - Pacientii adulti cu boala moderat severa care nu au raspuns tratamentului maximal standard( vezi anexa 1), la cei cu intolerant sau contraindicatii la medicatia standard sau cei cu dependenta la corticosteroizi. - Boala Crohn fistulizanta care n-a raspuns la tratamentul conventional complet si correct si in lipsa abceselor - copii (de la 6 la 17 ani) cu boala moderat severa sau severa atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional

inițial,

la

medicamente

corticosteroidiene

și imunosupresoare, sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate - Pacientii adulti cu boală Crohn severă cu debut mai devreme de 40 de ani, cu existența unei încărcături inflamatorii mari, cei care au de la debut afectare perianală, care au suferit deja o intevenție chirurgicală pentru o complicație a bolii intestinale sau a căror boală Crohn are un fenotip stenozant.In aceste cazuri terapia biologica singura sau in asociere cu un imunodepresant poate constitui prima linie de interventie Colita ulcerativa: - colita ulcerativa activa moderata până la severă la pacienți adulți care nu au prezentat răspuns terapeutic la terapia convențională care include corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicații pentru astfel de terapii. -colitei ulcerative active severe la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsăîntre 6 și 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la terapia convențională care include corticosteroiziși 6-MP sau AZA sau care prezintă intoleranță sau contraindicații medicale pentru astfel de tratamente ( indicatie aprobata numai pentru Infliximab ) - colita ulcerativă/ colita în curs de clasificare severă (fulminanta) terapia convențională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3-5 zile de corticoterapie

intravenoasa raspunsul la terapie este nesatisfacator (de ex. criteriile Oxford 1: pacienții au încă > 8 scaune/zi sau între 3-8 scaune și PCR > 45 mg/L, prelungirea corticoterapiei este inutilă și periculoasă și se recomandă apelul urgent la o terapie de salvare (tratament biologic) sau la colectomie.

Criterii de includere: Boala Crohn: - consimtamant informat- inclusiv optiunea pentru unul dintre medicamentele biologice -boala moderat severa (CDAI)> 220 -criteriile de inflamatie prezente (VSH,PCR,Calprotectina etc) -Hemograma -coprocultura, ex.coproparazitologic -Toxina Clostridium dificile neg. -Endoscopie Clasica ( sau capsula endoscopica) cu leziuni caracteristice -Examen histologic caracteristic ( de cate ori este posibil) - eventual examen RMN sau Ecoendoscopie transrectala la pacientii cu fistule perianale -Avizul medicului Pneumolog de excludere a unei tbc active

Colita ulcerative - Consimtamantul informat cu optiunea pentru produsul biologic preferat - boala moderat-severa (vezi criteriile Mayo sau Truelove si Witts- anexa 2) - Prezenta documentata a inflamatiei (VSH,PCR,Calproetctia etc) - hemograma - Biochimia (FA,bilirubina) - Coprocultura,coproparazitologic, toxine lostridium dificile - Colonoscopie cu biopsie - avizul medicului pneumolog de excludere a unei tbc active Medicul prescriptor va evalua absenta contraindicatiilor tratamentului biologic: Infectii, inclusiv cu virusurile hepatite sau cytomegalovirus,afectiuni maligne.

Tratamentul de inductie ■ Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) initial, urmat de 80mg (sau 40 mg) la 2 săptămâni, la decizia medicului prescriptor, în raport cu severitatea puseului și raportul individual risc:beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul apariției reacțiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg. ■ Infliximab 5 mg/kg, în perfuzie lentă cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni). Același regim de inducție este indicat

atât în formele inflamatorii, cât și în formele fistulizante de boală Crohn, precum și în formele moderat-severe și fulminante de RCUH.

Terapia de men,inere a remisiunii Terapia de menținere a remisunii se va face cu: ■ Infliximab 5 mg/kgc în perfuzie lentă timp de 2 ore, la interval de 8 săptămâni ■ Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 săptămâni

Evaluarea raspunsului teraputic Răspunsul terapeutic va fi apreciat inițial după completarea perioadei de inducție la infliximab și după 12 săptămâni la adalimumab. În timpul terapiei de menținere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, in cazul ambilor agenti biologici, la interval de 6 luni. Boala Crohn Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI și ameliorarea/rezoluția leziunilor endoscopice; ierarhizarea răspunsurilor terapeutice este următoarea: 1

Răspuns clinic (criteriu minimal de răspuns)

Scăderea CDAI cu =? 70 puncte 2

Remisiune clinică

CDAI <150puncte 3

Răspuns endoscopic

Ameliorarea/cicatrizarea leziunilor mucosale

Boala Crohn fistulizantă 1

Răspuns clinic

Scăderea drenajului fistulei cu =?50% 2

Remisiune clinică

Închiderea completă a fistulei

Colita ulcerativa

Răspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului inițial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma ușoară (în clasificarea Truelove, Witts ).

Monitorizarea pacientilor Pacientii vor fi monitorizati de catre medicul prescriptor (de preferinta pentru Infliximab) sau de catre medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecarei administrari a medicamentului. Evaluarea la Comisia nationala a CNAS se va face dupa inductie si la fiecare 6 luni. Vor fi prezentate documentele care sa ateste raspunsul clinic si mentinerea remisiunii. Evaluarea endoscopica este necesara la 6-12 luni sau testare prin metode neinvazive ( PCR, VSH calprotectina fecala, etc) dupa caz.

Daca dupa tratamentul de inductie nu se obtine remisiunea se intrerupe tratamentul. In cazul lipsei de raspuns se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, dupa o perioada de reapaus terapeutic de cel putin 2 luni. Pierderea raspunsului terapeutic este posibila la cel putin 1/3 dintre pacienti. In aceste situatii exista posibilitatea cresterii dozei (10 mg pentru Infliximab) si a reducerii intervalului de administrare ( 4-6 sapt pt Infliximab; saptamanal pentru Adalimumab). Aceste ajustari se vor face cu aprobarea Comisiei CNAS.

De preferat pentru Infliximab determinarea Infliximabemiei si a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvata,stiintifica de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei.

DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVEN,IONAL MAXIMAL

Tratamentul de induc,ie a remisiunii în boala Crohn moderată sau severă

cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (în formele severe sau care nu răspund/nu tolerează terapia orală). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. În cazul afectării exclusiv sau predominant ileale, budesonidul în doză de 9mg/zi reprezintă o alternativă la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat și cu mai puține efecte adverse.

Inducerea remisiunii în RCUH moderată sau severă se realizează cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O lună de corticoterapie este o perioadă

rezonabilă

înainte

de

a

afirma

că

boala

este corticorezistentă/corticodependentă.

Men,inerea remisiunii. Odată obținută remisiunea clinică sau/și cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomandă reducerea progresivă și oprirea corticosteroizilor. Aceștia nu mențin remisiunea în boala Crohn și nu sunt indicați pentru menținerea remisiunii în RCUH datorită riscului de apariție a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoză, miopatie, sensibilitate la infecții, cataractă, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de menținere a remisiunii în formele medii sau severe de boala inflamatorie intestinală are la bază imunosupresoarele. Azatioprina în doză de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina în doză de 1-1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru menținerea remisiunii în ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (după 2-6 luni de tratament) astfel încât nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul în doză de 25 mg/săptămână, respectiv 15 mg/săptămână, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv menținerea remisiunii în boala Crohn, deoarece are acțiune imediată. Pacienții în tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizați atent pentru riscul apariției unor reacții adverse notabile (hipersensibilitate, infecții oportuniste, supresie medulară, toxicitate hepatică, pancreatită acută, afecțiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat în sarcină, precum și la pacienții cu afecțiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolică și non-alcolică. Aprecierea eșecului imunosupresoarelor trebuie să țină cont de durata de timp necesară apariției efectului.

În cazul bolii Crohn fistulizante, terapia conven,ională adecvată include antibiotice (ciprofloxacină sau/și metronidazol) și imunosupresoare (azatioprină, 6-mercaptopurină, metotrexat) în doze uzuale, eventual tratament chirurgical.

În colita ulcerativă/ colita în curs de clasificare severă (fulminanta) terapia conven,ională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3-5 zile de corticoterapie intravenoasa raspunsul la terapie este nesatisfacator (de ex. criteriile Oxford 1: pacienții au încă > 8 scaune/zi sau între 3-8 scaune și PCR > 45 mg/L, prezic un risc de colectomie de 75- 85% sau criteriul „suedez” 1: dacă produsul între numărul scaunelor, valoarea PCR din ziua a 3-a și 0,14 este � 8, riscul colectomiei este de 75%), prelungirea corticoterapiei este inutilă și periculoasă și se recomandă apelul urgent la o terapie de salvare (Infliximab sau Ciclosporină) sau la colectomie.

CRITERII DE EVALUARE

BOALA CROHN

Boala Crohn formă inflamatorie

Activitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) (pentru calcularea căruia se poate folosi adresa de web

www.ibdjohn.com/cdai/

sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology (ACG) a căror corespondență este expusă mai jos.

CDAI

Clasificarea clinică ACG

Remisiune <150

Remisiune Pacient asimptomatic

Ușoară-moderată

Ușoară-moderată 150-220

Pacient ambulator

Toleranță alimentară bună pentru lichide, solide, fără semne de deshidratare 3-4 scaune/zi, cu/fără produse patologice

Scădere ponderală <10% din greutatea inițială Fără anemie, fără febră, frisoane sau mase abdominale palpabile

Moderat-severă 220-450

Moderat-severă >4 scaune/zi, cu/fără produse patologice Durere abdominală Greață/vărsături intermitent Scădere ponderală >10% din greutatea inițială Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale palpabile

Severă-fulminantă

Severă-fulminantă >450

Pacienții care satisfac criteriile de mai sus devenite mai severe și persistente, asociază alterarea stării generale, cașexie, nu răspund la terapia convențională maximală și, în opinia medicului curant, necesită intervenție chirurgicală sau au risc vital

Localizarea și forma clinico-evolutivă a bolii Crohn vor fi încadrate conform clasificării Montreal.

Vârsta pacientului la debutul bolii

A1: <16 ani

A2: 17-40 de ani

A3: >40 de ani

Localizarea bolii

L1: ileală

L2: colonică

L3: ileocolonică

L4: tub digestiv superior (se adăugă la L1-L3 când afectările coexistă)

Forma clinico- evolutivă (fenotipul) bolii

B1: nestricturizantă, nepenetrantă

B2: stricturizantă

B3: penetrantă

p: se adaugă formelor B1-B3 atunci când coexistă boala perianală

Boala Crohn fistulizantă

Vor fi considerate pentru tratamentul cu agenți biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au răspuns la terapia adecvată convențională. Înaintea administrării terapiei biologice, se recomandă evaluarea anatomiei fistulei (examen chirugical sub anestezie, ecografie endorectală, RMN) pentru a exclude prezența unui abces. Prezența unui abces contraindică tratamentul cu agenti biologici. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenți biologici.

COLITA ULCERATIVA-RCUH

Activitatea RCUH va fi apreciată prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificării Truelove și Witts, expuse mai jos.

Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activită,ii colitei ulcerative:

Numărul de scaune/24 de ore (perioada anterioară declanșării bolii folosește drept comparator) 0: numărul obișnuit de scaune 1: 1-2 scaune mai mult ca de obicei 2: 3-4 scaune mai mult ca de obicei 3: 5 sau mai multe scaune ca de obicei

Prezen,a sângelui în scaune 0: fără sânge 1: urme de sânge la unele scaune 2: sânge evident la majoritatea scaunelor 3: scaune care con,in numai sânge

Aspectul endoscopic 0: mucoasă normală 1: eritem, granularitate, diminuarea desenului vascular, friabilitate 2: la fel ca anterior, în plus având eroziuni și dispari,ia desenului vascular 3: la fel ca mai sus, în plus având ulcera,ii și sângerări spontane

Aprecierea medicului curant 0: boală în remisiune (pacient asimptomatic) 1: boală ușoară, simptome discrete; se corelează cu subscoruri 0/1 la celelalte criterii 2: boală moderată, simptomatologie mai pronun,ată, subscoruri de ½ 3: boală severă; pacientul necesită internare; majoritatea subscorurilor sunt 3

Clasificarea Truelove și Witts

Remisiune

Scaune formate, fără produse patologice (în afara tratamentului cortizonic)

RCUH ușoară 1-3 scaune/zi, prezen,a sângelui intermitent în scaun Fără febră, tahicardie, anemie; VSH<30 mm/h

RCUH moderată

Criterii intermediare între forma ușoară și severă

RCUH severă >6 scaune/zi, prezen,a sângelui la majoritatea emisiilor de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea hemoglobinei cu >75% fa,ă de normal, VSH>30 mm/h

RCUH fulminantă >10 scaune/zi, prezen,a sângelui la toate emisiile de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea hemoglobinei cu >75% fa,ă de normal, VSH>30 mm/h, pacien,i care au necesitat transfuzii de sânge

Prescriptori: tratamentul se prescrie și se monitorizează de către medicul in specialitatea gastroenterologie și medicină internă (unități sanitare nominalizate de Ministerul Sănătății).

Pentru administrarea agentilor biologici trebuie obtinut si semnat Formularul de Consimtamant Informat al Pacientului existent in vigoare la CNAS. Dosarul Pacientului va contine toate documentele din regulamentul in vigoare la CNAS.

ANEXA

Nr. 14 DCI MEMANTINUM

I. Stadializarea afecțiunii Există trei stadii ale bolii Alzheimer clasificate după scorurile obținute la Mini- Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme us J oare - scor la MMSE 20 - 26;□- forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </=

10. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer, dementă J vasculară, dementă J mixtă, dementă J cu corpi Lewy, dementă J asociată bolii Parkinson - pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări:□- scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg

III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Medicație specifică substratului lezional □Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală□ Doza - comprimate filmate în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pesăptămână până la doza terapeutică□ Doza se individualizează în funcție de respondenta J terapeutică

IV. Monitorizarea tratamentului Starea clinică□MMSE□ Evaluarea stării somatice Criterii de excludere □ lipsa efectului terapeutic la preparat□ intolerantă J la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)□ noncompliantă J terapeutică□ comorbiditatea somatică□ Inlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog,

geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul. NOTĂ: Fiind un preparat cu un mod diferit de acțiune, Memantinum se poate prescrie și în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.

V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

VI. Prescriptori: medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de catre medicul de familie pe baza de scrisoare medicala pentru o perioada maxima de 3 luni, urmand ca bolnavul respectiv sa fie reevaluat de catre medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel tarziu o data la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie daca medicul de familie constata modificari in evolutia pacientului care necesita interventia specialistului in domeniu.

ANEXA

Nr. 15 DCI OLANZAPINUM Formă farmaceutică:

Comprimate 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg Fiole 10 mg – administrare i.m.

II. Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară

III. Alte indicații:

Episod depresiv cu simptome psihotice sau tendințe suicidare

IV. Doze: 5-20 mg/zi

V. Criterii de includere:

Diagnostic ICD X

VI. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, metabolism lipidic

VII. Evaluare: 1-2 luni

VIII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 16

DCI RISPERIDONUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg Soluție orală 1 mg/ml

I. Indica,ii:

Schizofrenie, psihoze, episod maniacal

II. Alte indica,ii:

Demențe – simptomatologie psihotic-agresivă

III. Doze: 1-6 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, comorbidități, examen obiectiv, curbă ponderală

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 17

DCI: QUETIAPINUM

Formă farmaceutică:

Comprimate cu eliberare prelungită 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg,

400 mg.

I. Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv, prevenția recurenței), tulburare depresivă majoră recurentă

II. Alte indica,ii:

Demențe – simptomatologie noncognitivă.

III. Doze: 200-1000 mg/zi într-o singură priză (dozele se pot crește rapid în 2-3 zile).

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD

10. V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală.

VI. Evaluare: 1-2 luni.

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 18

DCI: AMISULPRIDUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 50 mg, 100 mg, 200 mg

I. Comprimate filmate 400 mg Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze

II. Alte indica,ii:

Episod depresiv cu simptome psihotice

III. Doze: 100-800 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, comorbidități

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 19

DCI: ARIPIPRAZOLUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 10 mg, 15 mg, 30 mg

Fiole 7,5 mg/ml – 1,3 ml (9,75 mg/fiolă) Soluție buvabilă 1 mg/ml

I. Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară – episod maniacal și prevenția recurenței

II. Alte indica,ii:

Demențe – simptomatologie noncognitivă, episod depresiv major cu simptome psihotice

III. Doze: 10-30 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare: Toleranță, eficacitate

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 20

DCI: ESCITALOPRAMUM

Formă farmaceutică:

Comprimate filmate 5 mg, 10 mg

I. Indica,ii:

Tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă organică

II. Alte indica,ii:

Tulburări anxioase, tulburări fobice, tulburare obsesiv-compulsivă

III. Doze: 5-20 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, comorbidități

VI. Evaluare: 1- 2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 21

DCI: TRAZODONUM

Formă farmaceutică:

Comprimate cu eliberare prelungită 75 mg, 150 mg.

I. Indica,ii:

Tulburări depresiv-anxioase, demențe – simptome noncognitive

II. Doze: 50-300 mg/zi

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, tensiune arterială

V. Evaluare: 1-2 luni

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 22

DCI: TIANEPTINUM

Formă farmaceutică:

Drajeuri 12,5 mg

I. Indica,ii:

Tulburări depresiv-anxioase, manifestări psihosomatice

II. Alte indica,ii:

Demențe cu simptome depresive (asociat cu medicamente procognitive)

III. Doze: 12,5-50 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare: Toleranță, eficacitate

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

VIII. Inițiere: medic specialist psihiatru sau medic de familie (doar pentru indicatia de episode depresiv minor cu tulburare anxioasa). Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 23

DCI: LAMOTRIGINUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 25 mg, 50 mg, 100 mg

I. Indica,ii: Tulburare bipolară – prevenirea recurențelor

II. Doze: 50-200 mg/zi

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate

V. Evaluare: 1-2 luni

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 24

DCI: VENLAFAXINUM

Formă farmaceutică:

Capsule cu eliberare prelungită 37,5 mg, 75 mg, 150 mg

I. Indica,ii:

Tulburare depresivă majoră

II. Alte indica,ii:

Tulburări anxioase, demențe – simptomatologie noncognitivă

III. Doze: 75-300 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, examen cardiologic, tensiune arterială

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 25

DCI DULOXETINUM

Formă farmaceutică:

Capsule gastrorezistente 30 mg, 60 mg

I. Indica,ii:

Tulburare depresivă majoră

II. Alte indica,ii:

Tulburarea de anxietate generalizată, demențe – simptome noncognitive

III. Doze: 30-90 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare: Toleranță, eficacitate

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 26

DCI FLUPENTIXOLUM

Formă farmaceutică:

Fiole 20 mg

I. Indica,ii: Schizofrenie

II. Doze: 1 fiola la 10-14 zile

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie

V. Evaluare: 1-2 luni

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 27

DCI: CLOZAPINUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 25 mg, 100 mg

I. Indica,ii:

Schizofrenie, tulburare schizoafectivă

II. Doze: 200-600 mg/zi

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, hemogramă completă, metabolism lipidic

V. Evaluare: 1-2 luni

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 28

DCI SERTINDOLUM

Formă farmaceutică:

Comprimate filmate 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg

I. Indica,ii: Schizofrenie

II. Doze: 4-20 mg/zi

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulare

V. Evaluare: 1-2 luni

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 29

DCI ZIPRASIDONUM

Formă farmaceutică:

Capsule 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg

Flacoane pulbere injectabilă i.m. cu solvent – 20 mg/flacon

I. Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal

II. Alte indica,ii:

Demențe – simptomatologie noncognitivă psihotică

III. Doze: 40-160 mg/zi

IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

V. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate,

EKG

VI. Evaluare: 1-2 luni

VII. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 30

DCI ZUCLOPENTIXOLUM

Formă farmaceutică:

Comprimate 10 mg, 25 mg

Soluție buvabilă 20 mg/ml (20 picături)

I. Indica,ii:

Schizofrenie, alte psihoze

II. Doze: 20-75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)

III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X

IV. Monitorizare:

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie

V. Evaluare: Lunar

VI. Prescriptori:

Inițiere: medic specialist psihiatru.

Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

ANEXA

Nr. 31

DCI DONEPEZILUM

Comprimate filmate și orodispersabile de 5 si 10 mg

I. Stadializarea afecțiunii Există trei stadii ale bolii Alzheimer clasificate după scorurile obținute la Mini- Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme us J oare - scor la MMSE 20 - 26;□- forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </=

10. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer, dementă J vasculară, dementă J mixtă, dementă J cu corpi Lewy, dementă J asociată bolii Parkinson - pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări:□- scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental)□- scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg

III. Tratament:□Medicație specifică substratului lezional□ Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală□ Doza se individualizează în funcție de respondenta J terapeutică□Donepezilum - comprimate filmate și orodispersabile în doze de 2,5 - 10 mg/zi

DCI

Doza initiala

Doza tinta

Donepezilum 2,5-5 mg/zi 10 mg o data/zi (doza unica)

Cresterea dozelor se face la fiecare 4-6 saptamani.

IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Toleranta MMSE Simptomatologie noncognitiva Evaluarea stării somatice

V. Criterii de excludere□ - lipsa raspunsului terapeutic la preparat□ - intolerantă J la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)□ - noncompliantă J terapeutică□ - comorbiditatea somatică□ Inlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.

VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VIII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de catre medicul de familie pe baza de scrisoare medicala pentru o perioada maxima de 3 luni, urmand ca bolnavul respectiv sa fie reevaluat de catre medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel tarziu o data la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie daca medicul de familie constata modificari in evolutia pacientului care necesita interventia specialistului in domeniu.

ANEXA

Nr. 32 DCI RIVASTIGMINUM Forme farmaceutice: capsule 3 mg și 6 mg; plasture transdermic 4 mg, 6 mg, 9,5 mg, 13,3 mg.

I. Stadializarea afecțiunii Alzheimer: - forma ușoară – scor MMSE 20-26, - forma medie – scor MMSE 10-14, - forma severă – scor MMSE 3-10.

II. Criterii de includere (varstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer forma ușoară până la moderat severă, demența mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu demența cu corpi Lewy). - pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat severe de demență.

III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiții de scădere a dozelor) Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza inițială: 1,5 mg de 2 ori /zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranță bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi înterupt.

Doza de întreținere eficace este 6-12 mg în 2 prize/zi.

Terapia se continuă atâta timp cât există evidențele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere nu apar atenuări ale simptomelor de demență, tratamentul se va întrerupe. Pentru forma usoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere. Pentru forma moderat severă de boală Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantina.

Pentru formele moderat severe de boală, terapia combinată cu memantina și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A. Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsa de raspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeasi clasă. Dacă se utilizează plasturii transdermici, prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește.Se poate trece de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.

IV. Monitorizarea tratamentului În general pacientul va fi reexaminat periodic în accord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul inițierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.

V. Criterii de excludere - nonrespodentă J la preparat - intolerantă J la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) - noncompliantă J terapeutică - comorbiditatea somatică. Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul.

VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

VII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală pentru o perioada maxima de 3 luni, urmând ca bolnavul respectiv să fie reevaluat de către medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel tarziu o dată la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie dacă medicul de familie constată modificări în evoluția pacientului care necesită interventia specialistului în domeniu.

ANEXA

Nr. 33 DCI GALANTAMINUM Capsule cu eliberare prelungita 8 mg, 16 mg, 24 mg Solutie orala 4 mg/ml

I. Stadializarea afecțiunii Faza de debut care este de obicei insidioasă pe o perioadă variabilă de timp. Debutul poate fi precoce înainte de 65 de ani și tardiv după 65 ani. Perioada de stare în care deficitul cognitiv se agravează și devine evident. Faza terminală se caracterizează prin grave tulburări cognitive cu incapacitate de autoadministrare, complicații somatice.

II. Criterii de includere□ - criterii ICD-10 și Ex. psihologic (MMSE), examen imagistic cerebral - afectează ambele sexe□ - debut precoce și debut tardiv

III. Tratament:□Medicație specifică substratului lezional □Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală□ Se indică următorul preparat:□Galantaminum - în doze de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16mg/zi□ Doza se individualizează în funcție de respondenta J terapeutică

IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Starea clinică□MMSE□ Evaluarea stării somatice

V. Criterii de excludere□ - lipsa efectului terapeutic la preparat□ - intolerantă J la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) - noncompliantă J terapeutică□ - comorbiditatea somatică□ Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum.

Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.

VII. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

VIII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de catre medicul de familie pe baza de scrisoare medicala pentru o perioada maxima de 3 luni, urmand ca bolnavul respectiv sa fie reevaluat de catre medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel tarziu o data la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie daca medicul de familie constata modificari in evolutia pacientului care necesita interventia specialistului in domeniu.

ANEXA

Nr. 34

DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINA

Indica,ii

I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL Faza de ini ț iere: Cerebrolysin® 30-50ml/zi diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile

Cerebrolysin® 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic, pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL Faza de ini ț iere: Cerebrolysin® 30-50ml/zi diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile

Cerebrolysin® 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie Durata: 10-20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic, pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

III. TULBURARE

NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTA)

a. Tulburare neurocognitivă majoră Ini ț iere:

Cerebrolysin® 10-30ml/zi i.m. sau diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.

Durata: 10-20 de zile.

Între ț inere: Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile Cerebrolysin® 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie

Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constata ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

Tulburare neurocognitivă minoră

Cerebrolysin® 10ml/zi, i.m. sau i.v.

Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constata ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

Prescriptori

Medici din specialitatea neurologie / neurochirurgie / geriatrie si recuperare medicala

ANEXA

Nr. 35

DCI ERDOSTEINUM

A) ADULTI > 40 ANI

I. Definiția afecțiunii Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene și parenhimului pulmonar ce determină obstrucție difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările și bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiți pacienți. Diagnosticul de BPOC necesită prezenta J obstrucției difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie: - de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferenta J dintre cele mai mari două valori ale VEMS și CV fiind < 150 ml; - efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator; - care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7.

II. Stadializarea afecțiunii Stadializarea afecțiunii se face în principal în funcție de severitatea obstrucției bronșice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.

Stadiu

VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisa)

GOLD 1 > 80%

GOLD 2 50-79%

GOLD 3 30-49%

GOLD 4 < 30%

Alte elemente ce influent J ează deciziile terapeutice sunt: - prezenta J bronșitei cronice definită prin prezenta J tusei și expectorației în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv; - numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectorație) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC); - prezenta J bolilor cronice concomitente.

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)□Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienții:□- cu vârstă > 40 de ani (rezultă din definiția BPOC);□- cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiției de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă; - cu simptome de bronșită cronică (conform definiției de la pct. II); - cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiției de la pct. II); - care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puțin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acțiune (tiotropium), beta-2- agonist cu durată lungă de acțiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid

inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistenta J criteriului anterior.

IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obis J nuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni și maxim de un an a: - gradului de dispnee (subiectiv);□ - VEMS postbronhodilatator;□ - numărului de exacerbări severe în ultimul an; - bolilor cronice concomitente.

VI. Criterii de excludere din tratament

Erdosteina este contraindicată la pacienții cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluție și în perioada de alăptare.

Erdosteina va fi oprită la pacienții care prezintă: □- efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: great J ă,vărsături, dureri abdominale, diaree);□ - absenta J efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea

tusei și expectorației cronice, scăderea numărului de exacerbări). □VII. Prescriptori: medicii specialist J i pneumologie, medicină internă initiaza tratamentul, care poate fi continuat pe baza de scrisoare medicala de medicii de familie pentru o perioada de maxim 3 luni.

B) COPII SI ADOLESCENTI CU GREUTATE CORPORALA > 15 KG

DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml)

I. Indicatii terapeutice: Tratament secretolitic in afectiunile acute si cronice bronhopulmonare care sunt insotite de o tulburare a productiei si transportului de mucus,pentru fluidificarea mucusului vascos in afectiunile acute si cornice ale cailor respiratorii.

II. Doze si mod de administrare: - copii cu greutatea cuprinsa intre 15-19 kg: 5 ml suspensie orala x 2/zi - copii cu greutatea corporala cuprinsa intre 20-30 kg: 5 ml suspensie orala x 3/zi - copii cu greutate corporala peste 30 kg si adolescent: 10 ml suspensie orala x 2/zi

III. Medici prescriptori: Medicii din specialitatile pneumologie, pediatrie medicina interna si medicina de familie.

ANEXA

Nr. 36

PROTOCOLUL

TERAPEUTIC

PENTRU

DIAGNOSTICUL

SI

TRATAMENTUL CRE,TERE

COPIILOR CU

DEFICIT AL

HORMONULUI

DE

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII

• Promovarea în termen scurt a unei cres J teri liniare compensatorii la hipostaturali • Promovarea cres J terii lineare în termen lung la hipostaturali • Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a populației normale, daca este posibil□• Asigurarea securității terapeutice □

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CRES „ TERE □

1. Categorii de pacien,i eligibili pentru tratamentul cu rhGH □1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la

copiii cu deficient „

ă demonstrabilă de hormon de cres „

tere (STH, GH),

deficientă J demonstrabilă prin investigații biochimice, hormonale și auxologice.

Sindromul Russell Silver

este considerat o deficientă J de STH cu trăsături particulare și are aceeași indicație de principiu. Următoarele aserțiuni merită luate în considerație în scopul maximizării beneficiului terapeutic:

1. Deficitul statural trebuie să fie 2.5 DS sau mai mare

2. Deficitul statural între - 2 si - 2,5 DS și viteza de crestere în ultimul an cu 2 DS sub media vârstei sau □viteza de cres J tere în ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media vârstei.

3. La copiii cu deficit GH dobandit post iradiere sau postoperator cresterea deficitului statural cu 0.5 DS □pe an

4. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere

5. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreției GH (insulina, arginina □hidroclorid/arginină hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 □test negativ și o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă.

6. La pacientii de varsta pubertara in vederea excluderii deficitului tranzitor de GH se poate efectua □priming cu steroizi sexuali inaintea testarii GH in dinamica. □Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH- IGF1si are aceeasi indicatie de principiu dacă: • au statură mai mică sau egală -3 DS fată de talia medie normală pentru vârstă si sex; • statura mai mică de 1,5 DS fată de talia medie parentală exprimată în DS • au VO normală sau întârziată fată de vârsta cronologică • au IGF 1 normal sau mai mic pentru varstă • fara istoric de boli cronice, cu status nutritional normal, la care au fost excluse alte cauze de faliment al cresterii □

Aceata indicatie se codifica 251. □ 8.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă de asemenea

copiilor cu sindrom Turner și sindrom Noonan ( TS și TN). Următoarele aserțiuni merită luate în considerație în scopul maximizării beneficiului terapeutic:□• diagnosticul și tratamentul la vârstă cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuși) □• introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali. □ Aceasta indicatie se codifica 865. 1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu insuficientă „ renală cronică cu condiția să aibă: · talie � - 2DS□ · viteza de crestere mai mica de -2DS/an□• status nutrițional optim□• anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la nedializati • terapia steroidă redusă la minim.□In timpul terapiei este obligatoriu: - Asigurarea unui aport caloric adecvat si a unui aport proteic optim□- Corectarea anemiei□- Corectarea acidozei ( bicarbonat seric > 22 mEq/l )□- Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori fata de limita superioară pentru varsta, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 si PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2-4 ) - Administrare de derivati de vit D Aceasta indicatie se codifica 251. 1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la

copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG)

este□indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care:□• Au greutatea la nas J tere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale□• Au la 4 ani o statură � - 2,5 DS□• Au vârsta osoasă

normala/mai mică decât vârsta□• Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă Aceasta inidicatie se codifica 261 1.5. Considerații tehnice • Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta, 1989. (vezi anexe) • Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959.□ • Valoarea limită (cutoff) pentru GH in cursul testelor este de 10 ng/ml inclus□ • DS talie medie parentala =[( DS talie mama

DS talie tata)/2] x 0.72

2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru ini,ierea tratamentului cu rhGH ( * evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): - criterii antropometrice *□- radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă **;□- dozare IGF I *;□- dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1) **.□- biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină *□- dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene *; atunci când contextul clinic o impune evaluarea functiei suprarenale sau gonadice*.□- imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale ** (la pacientii de la punctul 1.1).□- in funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular *, documentarea excluderii altei cauze de hipostatură (a se vedea fisa de initiere).

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIEN,Ă STATURALĂ Deficienta J staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de fortă J, pacienții cu deficientă J de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviații standard sub media vârstei).

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIEN,Ă STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstant J ele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii.□Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - în medie 25 -75 mcg/kg corp/zi până la terminarea cres J terii (a se vedea mai jos), apariția stopului statural (idem) sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) Evaluarea si reevaluarea pacienților se face de către un medic specialist dintr- o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experienta in terapia cu GH ( Bucuresti, Craiova, Constanta, Iasi, Tg. Mures, Cluj,Timisoara) numit de catre manageri evaluator.□ Se apreciază la interval de 6 luni urmatorii parametrii: - auxologici□ - de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, functie tiroidiana si daca este cazul adrenala, gonadica, evaluarea metabolismului glucidic anual in nanismele GH suficiente);□-

clinic (efecte adverse).□Problemele persistente și necorectabile de aderentă J la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare.

Criterii de apreciere a eficacitatii terapiei:

In cursul primului an de tratament:□- in GHD un castig DS talie de cel putin 0.5□- in nanismele GH suficiente un castig in DS talie de cel putin 0.3

In cursul urmatorilor ani de tratament:□- reducerea progresiva a deficitului statural (DS)

Rezultatul reevaluării poate fi:□• Ajustarea dozei zilnice□• Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului.

Situații de oprire definitiva a tratamentului pentru promovarea cresterii:

- - Varsta osoasa 14 ani la fete si 15,5 ani la baieti sau - - Viteza de cres J tere sub 2,5 cm pe an sau - - Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste

12 ani □Conduita fată J de pacienții la care se declans J ează spontan pubertatea (la vârsta normală) în timpul tratamentului cu somatropin□– se recomandă reevaluarea pacientului și ajustarea dozelor în funcție de rezultat

Procedura de avizare.Dosarul pacientului întocmit de medicul evaluator se depune la casa de asigurări de sănătate la care se află în evidență asiguratul. Avizul de principiu al comisiei de la nivelul casei de asigurări de sănătate se acordă pentru un an calendaristic, cu obligativitatea reevaluării la 6 luni pentru aprecierea eficacității terapiei. Decizia de avizare/respingere a terapiei propuse se comunică atât pacientului cât și medicului evaluator. Ciclul se repetă.

Prescriptori: medici endocrinologi (si / sau medici nefrologi pentru 1.3 - insuficienta renala cronica ) cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judetene de Asigurari de Sanatate. Acestia vor asigura supravegherea evolutiei clinice a pacientului, a corectitudinii administrarii si a compliantei intre evaluari.

ANEXA

Nr. 37

DCI ACIDUM CLODRONICUM

I. Indica,ii: - Tratamentul leziunilor osteolitice, hipercalcemiei si durerii osoase asociate cu metastaze osoase la pacientii cu cancer de san. - Tratament de întreținere in hipercalcemia neoplazica. - Tratamentul leziunilor osteolitice, hipercalcemiei si durerii osoase asociate cu metastaze osoase la pacientii cu mielom multiplu.

II. Doze si mod de administrare: • 300 mg în perfuzie de 250/ 500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5% ) în 2 ore sau 4 ore in mielomul multiplu. • 1600 mg p.o. zilnic Dozele administrate trebuie corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 saptamani. Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min).

III. Contraindica,ii: - Hipocalcemia; - la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).

IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicala; hematologie.

ANEXA

Nr. 38

DCI ACIDUM IBANDRONICUM

I. Indica,ii: - ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50mg. Preventia afectarii osoase (fracturi patologice, complicatii osoase care necesita radioterapie sau interventii chirurgicale) la pacientii cu cancer de san si metastaze osoase. - ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6mg/6ml.

Preventia afectarii osoase (fracturi patologice, complicatii osoase care necesita radioterapie sau interventii chirurgicale) la pacientii cu cancer de san si metastaze osoase. Tratamentul hipercalcemiei induse de tumora cu sau fara metastaze osoase.

II. Doze si mod de administrare: • 6 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 min. • 50 mg p.o. zilnic. Dozele administrata trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 saptamani. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2mg/h in volum de 500ml.

III. Contraindica,ii: - Hipocalcemia; - la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).

IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicala; hematologie.

ANEXA

Nr. 39

ACIDUM PAMIDRONICUM

A. ONCOLOGIE

I. Indica,ii: Metastaze osoase consecutive cancerului de san. Tratament de întreținere in hipercalcemia din cancerele refractare la terapia antineoplazica. Mielomul multiplu.

II. Doze si mod de administrare: 60 - 90 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5% ) în 2-4 ore. Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 saptamani. Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min).

III. Contraindica,ii: - Hipocalcemia; - la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).

IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicala; hematologie.

B. OSTEOGENEZA IMPERFECTA

I. Defini,ia afec,iunii Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticele mondiale cu o incidență de 2 cazuri la 20,000 de noi născuți

vii. In România nu există o statistică privind incidența acestei boli, dar din datele existente în Clinicile de Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelația cu statisticile Clinicilor de Pediatrie să reflecte date mai apropiate de realitate.

II. Stadializarea afec,iunii In literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravități, de la forme inaparente clinic la forme letale în mica copliărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calității sau/și cantității de colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase și predispoziție la fracturi multiple.

III. Tratamentul este complex și de preferință multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuparator) și își propune: - să crească rezistența mecanică o oaselor, - să prevină apariția fracturilor, - să vindece fracturile existente și să corijeze diformitățile osoase, - să mențină mobilitatea. Mijloacele terapeutice sunt: - fizioterapia, care își propune să întărească musculatura și să îmbunătățească mobilitatea, prin mijloace blânde, micșorând riscul de fractură; - ortezarea, cu atele, cârje, etc ca și modificarea mediului în care locuiește pacientul, pentru a-i asigura o cât mai mare autonomie; - bisphosphonați, care prin împiedecarea rezorbției osoase măresc masa osoasă și reduc incidența fracturilor; - chirurgia, care tratează fracturile și corectează diformitățile

IV. Tratamentul cu Bisphosphona,i Cel mai utilizat este Acidum Pamidronicum, în administrare ciclică Criterii de includere: - dureri osoase necesitând administrarea regulată de antalgice, - fracturi recurente și/sau tasări vertebrale - diformități osoase severe, - reducerea mobilității, utilizarea scaunului rulant, - hipercalciurie semnificativă Criterii de excludere: - insuficiență renală, - sarcină - deficiență de vit. D – tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienței de Vit. D. Dozaj: - copii sub 2 ani, 0,5mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 – 4 luni, timp de 2 – 4 ani, - copii peste 2 ani, 1mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 – 4 luni, timp de 2 – 4 ani, - adulți, 60mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doza totală 180mg, se repetă după 6 luni. Monitorizarea se face pe baza: - DEXA coloană și șold, efectuată la începutul tratamentului și apoi anual, - radiografie AP și Profil de coloană, efectuată la începutul tratamentului și apoi la 6 luni, - evoluție clinică – dacă remiterea simptomatologiei nu se menține pe toată durata dintre ciclurile de administrare, se poate relua mai repede administrarea, la copii doza ne depășind 12mg/zi/an.

V. Prescriptori

Medicul specialist ortoped inițiază tratamentul care poate fi continuat de către medical de familie pe bază de scrisoare medicală, în doza și durata indicată de specialist.

ANEXA

Nr. 40

ACIDUM ZOLEDRONICUM

I. Indica,ii: Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienți cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă. Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori.

II. Doze si mod de administrare: 4 mg în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5% ) în 15 minute Dozele administrata trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 saptamani. Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min )

III. Contraindica,ii: - Hipocalcemia; - la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).

IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicala; hematologie

ANEXA

Nr. 41 DCI ACITRETINUM

I. Definitia afectiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).

II. Stadializarea afectiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):

a. Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerolog

b. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțamântului informat (vezi anexa)

c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

a. Pentru adulți doza de inițiere este de 30-75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10-50 mg/zi pentru 2 luni

b. Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zi

c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

a. Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrial

b. Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, indurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei A

c. Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase)

VI. Criterii de excludere din tratament: - Apariția de reacții adverse - Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului - Pacient non-compliant – neprezentare la vizitele de monitorizare

VII. Reluare tratament (conditii) – nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato-venerolog

VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie

ANEXA

Nr. 42 DCI ATOMOXETINUM

I. Definitia afectiunii Tulburari hiperkinetice si de deficit atentional sunt un sindrom distinct de tulburari psihice cu debut inainte de 5 ani, cu durata indelungata, ce afecteaza predominent sexul masculin. Afectarea atentiei si hiperactivitatea sunt excesive pentru virsta. Afectarea atentiei include dificultati de concentrare, dispersia atentiei, intreruperea prematura a activitatilor si trecerea catre altele, Se impleteste cu hiperactivitatea, miscarea excesiva, incapacitatea de control in situatii structurate, desinhibitie, impulsivitate, dificultati scolare.

II. Stadializarea afectiunii Debut timpuriu cu evolutie relativ constanta dealungul copilariei, o oarecare tendinta de diminuare a hiperactivitatii dupa adolescenta cu mentinerea frecventa a tulburarilor de atentie in perioada de adult. Se pot adauga tulburarea de opozitie, tulburari de adaptare scolara, tulburari de conduita.

III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice.

IV. Tratament Medicatie specifica sindromului respectiv. Perioada de tratament, cu medicatie specifica dupa virsta de 6 ani in continuare. dealungul copilariei si in adolescenta, pe lungi perioade cu pauze in raport de reducerea simptomatologiei, deobiceiu dupa o administrare mai indelungata. Atomoxetinum – capsule cu eliberare prelungita in doze de 0,8-1,2mg/kg/zi. Initierea se face cu doza de 0,5mg/kg/zi timp de 7 zile Evaluarea terapiei se face dupa o saptamina. Se creste doza pina se ajunge la 0,8—1,2mg/kg/zi. Doza se individualizeaza in functie de respondenta terapeutica.

V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evaluiaza - Starea clinica - Eficienta terapeutica - Evolutia starii somatice

VI. Criterii de excludere - Non-respondenta la preparat; - Intoleranta la preparat (hipersensibilitate, reactii adverse); - Non-complianta terapeutica; - Inlocuirea preparatului se poate face cu metilfenidat. Schimbarea preparatului va fi efectuata de psihiatrul care dispensarizeaza pacientul in functie de raspunsul la tratament, reactii adverse.

VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia dupa perioade de pauza terapeutica, in situatii de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultatilor de adaptare sociala.

VIII. Prescriptori

Medicii din specialitatile psihiatrie si psihiatrie pediatrică.

ANEXA

Nr. 43 DCI METHYLFENIDATUM

I. Definitia afectiunii Tulburari hiperkinetice si de deficit atentional sunt un sindrom distinct de tulburari psihice cu debut inainte de 5 ani, cu durata indelungata, ce afecteaza predominent sexul masculin. Afectarea atentiei si hiperactivitatea sunt excesive pentru virsta. Afectarea atentiei include dificultati de concentrare, dispersia atentiei, intreruperea prematura a activitatilor si trecerea catre altele. Se impleteste cu hiperactivitatea, miscarea excesiva, incapacitatea de control in situatii structurate, dezinhibitie, impulsivitate, dificultati scolare.

II. Stadializarea afectiunii Debut timpuriu cu evolutie relativ constanta de-a lungul copilariei, o oarecare tendinta de diminuare a hiperactivitatii dupa adolescenta cu mentinerea frecventa a tulburarilor de atentie in perioada de adult. Se pot adauga tulburarea de opozitie, tulburari de adaptare scolara, tulburari de conduita.

III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice.

IV. Tratament Medicatie specifica sindromului respectiv. Perioada de tratament, cu medicatie specifica dupa virsta de 6 ani in continuare de-a lungul copilariei si in adolescenta, pe lungi perioade, cu pauze in raport de reducerea simptomatologiei, de obicei dupa o administrare mai indelungata.

Metilfenidatum – comprimate filmate cu eliberare prelungita in doze de 1,5- 2mg/kg/zi. Initierea se face cu doza minima de 18 mg. Evaluarea terapiei se face dupa o saptamina. Cresterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizeaza in functie de respondenta terapeutica.

V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evalueaza: - Starea clinica - Eficienta terapeutica - Evolutia starii somatice

VI. Criterii de excludere: - Non-respondenta la preparat; - Intoleranta la preparat (hipersensibilitate, reactii adverse); - Non-complianta terapeutica; - Inlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetina. Schimbarea preparatului va fi efectuata de psihiatrul care dispensarizeaza pacientul in functie de raspunsul la tratament, reactii adverse.

VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia dupa perioade de pauza terapeutica, in situatii de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultatilor de adaptare sociala.

VIII. Prescriptori

Medicii din specialitatile psihiatrie si psihiatrie pediatrică.

ANEXA

Nr. 44 DCI ROTIGOTINUM Indicatii Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip „on-off”). Doze și mod de administrare Neupro se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective. Dozaj Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient: Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore. La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. Doza maximă este de 8 mg/24 ore. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații: Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore. La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.

Prescriptori Initierea tratamentului se va face de catre medicii neurologi iar continuarea se va face de catre medicii de familie.

ANEXA

Nr. 45 DCI LEUPRORELINUM

A. CANCER DE PROSTATĂ

Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice.

Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecințele acestor abordări diagnostice și terapeutice sunt: ■ scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004. ■ reducerea incidenței metastazelor în momentul dignosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004. ■ reducerea ratei mortalității specifice.

Simptomatologia tipică a pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic constă în: PSA crescut, anomalii la tușeul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere). Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune: ■ tușeu rectal ■ dozarea nivelului seric al PSA ■ ultrasonografie transrectală ■ biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici / a celor care refuză această manevră de diagnostic) Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.). În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină – au fost utilizați în terapia cancerului de prostată în stadii avansate (T3 și T4).

Recomandările terapeutice actuale pentru aceste stadii evolutive ale cancerului de prostată constau în: ■ stadiul T3: radioterapie convențională (externă), analogi LHRH, antiandrogeni (în monoterapie / asociere) ■ stadiul T4: asocieri de radioterapie convențională (externă), analogi LHRH, antiandrogeni; chimioterapie

Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară (“flare-up’ testosteronic) urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară. Acetatul de leuprorelină este o opțiune terapeutică modernă, eficientă și bine tolerată pentru cancerul de prostată în stadii avansate. În cancerul de prostată local avansat, Lucrin Depot are eficacitate comparabilă cu terapii tradiționale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora. Terapia de deprivare androgenică cu acetat de leuprorelină reprezintă o alternativă valoroasă la modalitățile tradiționale de deprivare androgenică deoarece crează o valoare pozitivă pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat/metastatic prin evitarea impactului pshihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului. Lucrin Depot și-a demonstrat eficacitatea în toate etapele terapeutice ale cancerului de prostată local avansat / metastatic: terapie de deprivare androgenică primară, neoadjuvantă / adjuvantă sau paleativă. Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Lucrin Depot la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală). Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Lucrin Depot asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA. Terapia neoadjuvantă cu Lucrin Depot asociată radioterapiei este benefică pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/ crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice.

Acetatul de leuprorelină este disponibil în două forme de prezentare: 3,75 mg (administrare lunară) și 11,25 mg (administrare trimestrială). Răspunsul clinico – biologic și tolerabilitatea terapiei cu Lucrin Depot 11,25 mg sunt comparabile cu forma cu administrare lunară. De asemenea, administrarea trimestrială a Lucrin Depot 11,25 mg crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice. Studii clinice randomizate comparative și meta-analize recente evidențiază faptul că Lucrin Depot are o eficacitate și un profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH. Sunt de remarcat câteva tendințe terapeutice actuale, nestatuate încă în ghidurile de tratament pentru cancerul de prostată dar impuse de manieră crescândă în practica medicală:

1. Utilizarea pe scară largă a terapiei de deprivare androgenică (analogi LHRH ± antiandrogeni) în terapia cancerului de prostată localizat (date CaPSURE disponibile pentru SUA; date J-CaP din Japonia care arată că 45,9% dintre pacienții cu cancer de prostată în stadiu T1-T3 sunt tratați de primă intenție prin metode de castrare chimică).

2. Utilizarea din ce în ce mai frecventă a terapiei de deprivare androgenică primară la pacienții cu risc scăzut / intermediar ce asociază patologie cardiovasculară și/sau diabet zaharat (date CaPSURE și SEER-Medicare).

Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană (“flare-up’ estrogenic) urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- și perimenopauzale, Lucrin Depot este (alături de tamoxifen) op,iunea terapeutică standard. Date recente eviden,iază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre abalția ovariană cu analogi LHRH și polichimioterapie.

I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIEN,ILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

I. 1. Categorii de pacien,i eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină

Categorii de pacien,i eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată

1. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate la care se intenționează terapie de deprivare androgenică primară și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată

2. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)

3. pacienți cu cancer de prostată în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă / adjuvantă radioterapiei convenționale

4. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar / crescut și prostate mari (>60 cm 3 ), ca terapie neoadjuvantă anterior brahiterapiei

5. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc crescut, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei.

I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru ini,ierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru ini,ierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacien,ii cu cancer de prostată ■ anamneză completă ■ examen fizic complet ■ teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric ■ explorări radiologice: ultrasonogafie transrectală (pentru evaluarea dimensiunilor și formei tumorale, structurii glandulare și posibilei invazii capsulare / a veziculelor seminale) și radiografie toracică

I.3. Evaluări complementare pentru ini,ierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

Evaluări complementare pentru ini,ierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacien,ii cu cancer de prostată ■ suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvieni poate fi confirmată doar prin biopsie (laparoscopie / chirurgie deschisă) deoarece nici un test radiologic neinvaziv nu este fiabil ■ scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase, dacă tumora este slab diferențiată sau PSA > 10 mg/l

II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIEN,ILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist oncolog.

V. SCHEME TERAPEUTICE RECOMANDATE PENTRU PACIEN,II CU CANCER DE PROSTATĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

1. terapie de deprivare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 ani

2. terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în func,ie de evolu,ia simptomatologiei și nivelul calită,ii vie,ii, care trebuie să fie superior sub tratament comparativ cu lipsa acestuia

3. terapie neoadjuvantă / adjuvantă radioterapiei convenționale la pacienții cu cancer de prostată în stadii local avansate: 3.a. pacien,i cu risc intermediar, defini,i prin risc de afectare ganglionară > 15% sau “bulky disease” (forma,iune tumorală mare / > 50% biopsii pozitive / stadiu T3): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 luni anterior radioterapiei și continuat timp de 4 luni după ini,ierea acesteia 3.b. pacien,i cu risc crescut (scor Gleason 8-10 / stadiu T3 cu scor Gleason 7): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 luni anterior radioterapiei și continuat timp de 2 ani după ini,ierea acesteia

4. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar / crescut și prostate mari (> 60 cm 3 ), ca terapie neoadjuvantă anterior brahiterapiei: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, ini,iată cu circa 4 luni (3,7-4,7 luni) anterior brahiterapiei

5. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc crescut, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2-3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de 6 luni după ini,ierea acesteia

6. pacienți cu risc mare de recurență biologică după prostatectomie radicală (scor Gleason 8-10 sau timp de dublare a PSA s 12 luni): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 ani

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat / intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.

Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie sau terapie combinată cu antiandrogeni (flutamidă, bicalutamidă). Scheme recomandate de terapie combinată:

A. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2-3 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip “flare up” testosteronic

B. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 4 luni – recomandat pentru pacienții cu boală metastatică, în vederea prelungirii perioadei de supraviețuire.

III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIEN,ILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 luni de către medicul specialist oncolog. Acestea includ: ■ examen fizic complet; ■ teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric.

IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIEN,ILOR CU CANCER DE PROSTATĂ

A. Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:

a. hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți

B. Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip “flare up” testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.

V. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală

B. ENDOMETRIOZA /

LEIOMIOMATOZA

UTERINA

CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC,I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTELE CU ENDOMETRIOZĂ / LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ

Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15-25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.

Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, “standardul de aur” fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic. Terapia endometrozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic. Metodele terapeutice adresate endometrizei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol. Acetatul de leuprorelină (Lucrin Depot) este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană (“flare-up’ estrogenic) urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF).

Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni. Există experiență clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de “add- back’ (progesteron sau combinații estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei “add-back’ constă în prevenirea efectelor secundare de tip “flare-up’ estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH. De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.

Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină

survine la 20-50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă.

Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncția organelor reproducătoare precum și a celor adiacente. Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA). Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine. Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale. Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.

I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIEN,ILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină

A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei

B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- și/sau postoperatorie

C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro

D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenției chirurgicale (miomectomie / histerectomie)

E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei

2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru ini,ierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)

B. Examen fizic complet

C. Ultrasonografie pelviană

D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)

E. Test de sarcină

3. Evaluari complementare pentru initierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

A. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) – în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită / endometrioză severă cu infertilitate secundară)

B. Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)

II. SCHEMA

TERAPEUTICĂ

A

PACIENTELOR

CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care indeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.

VI. Scheme terapeutice recomandate:

1. Endometrioză Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

2. Endometrioză severă, dificil controlată Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de peste 6 luni

terapie “add-back” (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii / reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).

3. Endometrioză cu infertilitate secundară Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro

4. Leiomiomatoză uterină

Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).

Administrarea se poate face subcutanat / intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.

Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.

III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENTELOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog. Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor / sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill). Pentru cazurile la care se se consideră oportună / necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei.

IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ / LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ

A. Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:

1. hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți

2. femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament

3. paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată

B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează.

V. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie

ANEXA

Nr. 46 DCI GOSERELINUM

A. ONCOLOGIE

A. Definitia afectiunii: • Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg si Goserelin, LA 10,8 mg, implant )

B. Stadializarea afectiunii: • Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III si IV) (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce ( Stadiul I si II) (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostată care raspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostata (Goserelin, LA 10,8 mg implant):

o Carcinomului de prostată metastazat;

o Carcinomului de prostată local avansat, ca o alterantivă la orhiectomie bilaterală;

o Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

o Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

o Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

C. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):

1. Cancerul de san (Goserelin, implant, 3,6 mg): □ Varsta, sex: femei in premenopauză sau perimenopauză; □ Parametrii clinico-paraclinici: - cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal. - cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie

2. Cancerul de prostata: - Goserelin, implant, 3,6 mg: Varsta, sex: barbati

Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.

Goserelin, LA 10,8 mg, implant: • Varsta, sex: barbati • Parametrii clinico-paraclinici: - în tratamentul carcinomului de prostată metastazat; - în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alterantivă la orhiectomie bilaterală; - ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

D. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

Doza: • 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile • se injectează subcutanat o doză goserelin LA, 10,8 mg implant în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.

Perioada de tratament: - Goserelin, implant, 3,6 mg:

In cancerul de san incipient: cel putin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut si/sau HER2 pozitiv - Goserelin, LA 10,8 mg implant:

În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supraviețuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin, LA 10,8 mg implant RCP)

E. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Parametrii clinico-paraclinici: Cancerul de san: • examen fizic, • examene de laborator ale sangelui, • imagistica (Rx, echo sau CT – acolo unde este necesar, in functie de evolutia bolii) Cancerul de prostata: • monitorizarea PSA; • creatinina, hemoglobina si monitorizarea functiei hepatice; • scintigrafie osoasa, ultrasunete si radiografie pulmonara.

Periodicitate: In cancerul de san avansat: evaluarea raspunsului dupa primele 3 luni de tratament, apoi ori de cate ori este necesar, in functie de evolutia bolii. In cancerul de san incipient: examen fizic la fiecare 3-6 luni in primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru urmatorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterala si contralaterala la fiecare 1-2 ani. In cancerul de prostata fara metastaze la distanta (M0), urmarirea pacientilor se face la fiecare 6 luni. In cancerul de prostata cu metastaze la distanta (M1) urmarirea pacientilor se face la fiecare 3-6 luni.

F. Criterii de excludere din tratament: • Reactii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre urmatoarele:

Contraindicatii pentru goserelin implant 3,6 mg: Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți. Sarcină Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată Goserelin nu este indicat la copii

Contraindicatii pentru goserelin LA 10,8 mg implant: Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți.

G. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicala

B. ENDOMETRIOZA

A. Definitia afectiunii: • Endometrioză

B. Stadializarea afectiunii: • Endometrioză stadiile I, II, III si IV

C. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): • varsta, sex: femei diagnosticate cu endometrioza • parametrii clinico-paraclinici: - prezenta leziunilor endometriale

D. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament): • doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. • perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) • parametrii clinico-paraclinici: - clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea - paraclinic:

reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale. • periodicitate: evaluarea raspunsului dupa primele … luni de tratament, apoi ori de cate ori este necesar, in functie de evolutia bolii.

E. Criterii de excludere din tratament: • Contraindicatii: Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți. - Sarcină. - Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată. • Co-morbiditati: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție hormonală, adițională (un preparat estrogenic și un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum și simptomatologia vasomotorie.

Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase • Non-responder • Non-compliant

F. Reluare tratament (conditii) – Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase.

G. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrica - ginecologie

ANEXA

Nr. 47 DCI TRIPTORELINUM

A. PUBERTATE PRECOCE

Pubertatea precoce se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/ sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe. Deși la o privire superficială instalraea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.

Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm in cazul sexului feminin și de 20 cm in cazul sexului masculin (Bar si colab 1995, Kauli si colab., 1997). Pubertatea precoce adevărată se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH (“gonadotropin releasing hormon”) și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH.

La sexul feminin cea mai frecventă este

pubertatea precoce adevărată idiopatică,

a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare. Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH. Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. Deasemeni se adreseaza si pubertatii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitala SNC), precum si pubertatilor precoce determinate de cauze

organice cerebrale, numai daca dupa rezolvarea etiologica procesul de maturizare precoce persista. Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN

I. Categorii de pacien,i eligibili pentru tratamentul cu triptorelin

A. Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatica stabilit astfel:

1. Criterii clinice: - vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin; - accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie; - progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul; - apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/ creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe; - talie superioară vârstei cronologice

2. Criterii paraclinice: - vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an - test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare dipherelin > 6 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrare diphereline solubil > 60 pg/ml) - volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului > 34 mm sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat; - aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (foliculi mai mari de 4 mm, mai multi de 6)

N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B. Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea

etiologică - sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.

II. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru ini,ierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):

Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:

a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol / testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil

c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).

III. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru ini,ierea tratamentului cu triptorelin:

Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinina - Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune. - Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo- hipofizare, epifizare, cerebrale.

CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIEN,II CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ Pacienții eligibili vor fi prioritizați in funcție de

A. Criterii clinice: - vârstă – cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important; - gradul de progresie a maturizării – se vor tratata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni; - gradul dezvoltării pubertare Tanner; - talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică.

B. Criterii paraclinice: - nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic

bazale

sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil; - diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană - avans rapid al varstei osoase.

SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN Terapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin (Diphereline). Administrarea se va face in exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni. Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în doze de 3,75 mg la copii cu greutate > 30 kg, respectiv 1,88 mg la copii cu greutate < 30 kg (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar in functie de greutate, ci si de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN,ILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN (DIPHERELINE) Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu triptorelin vor fi efectuate de un

medic specialist enocrinolog, numit mai jos

medic evaluator.

3. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

La interval de 3 luni

2. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim: Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare Incetinirea procesului de maturizare osoasa LH, și estradiol/testosteron plasmatic bazale in limite prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Îmbunătățirea prognosticului de creștere

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:

Simptomatologie și semne clinice controlate LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil

3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea frecvenței de administrare): Simptomatologie evolutivă Avansarea vârstei osoase Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare Prognostic de creștere nefavorabil

4. Procedura de avizare a terapiei: La inițierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 1,88, respectiv 3,75 mg la 26 - 28 de zile.

a) In caz pozitiv medicul evaluator emite scrisoare medicala de implementare pentru 3 luni de tratament prin medicul de familie la care este arondat pacientul. După 3 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă.

b) Daca medicul evaluator constată la una din evaluări apariția unor

reacții

adverse majore

la tratamentul cu triptorelin sau

lipsa de complianță a

pacientului la terapie/monitorizare

va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic după 1 an și decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorie. Reavizarea terapiei pentru următorul an se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN AL PACIEN,ILOR CU PUBERTATE PRECOCE

Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A sau B;

Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;

Complianța scăzută la tratament si monitorizare;

Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.

Talia adulta estimata este acceptabila (in range-ul taliei tinta genetice)

N.B.: Intreruperea terapiei cu Triptorelin inainte de atingerea varstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage dupa sine evolutia rapida spre sudarea cartilajelor de crestere cu pierderi semnificative ale taliei finale.

Prescriptori

Inițiere tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face de către medicul de familie, pe bază de scrisoare medicală, în doza și durata indicată de specialist.

B. ENDOMETRIOZA

Endometrioza

se defineste prin prezenta unui tesut asemanator endometrului (mucoasei uterine) in afara localizarii sale normale, cel mai adesea in trompele uterine, ovare sau la nivelul tesuturilor pelvine.

Endometrioza afecteaza cu precadere femeile cu varste intre 25 si 40 ani si reprezinta una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilitatii (30 - 40% dintre pacientele

cu

endometrioza

sunt

sterile).

Endometrioza poate fi clasificata in functie de severitate, in mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):

Stadiul I – Endometrioza minora Stadiul II – Endometrioza usoara Stadiul III – Endometrioza moderata Stadiul IV – Endometrioza severa

Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonisti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determina stoparea eliberarii pulsatile a FSH si LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH si intrarea in

repaus

a

tesutului

endometriozic.

I. Criterii de includere in tratamentul cu triptorelina Criterii clinice In timpul menstruatiei: - flux menstrual abundent (menoragie) - menstruatie care dureaza mai mult de 8 zile - menstruatie precoce (inainte de 11 ani) - dismenoree (menstruatie dureroasa) - durerea survine in general in a doua zi a menstruatiei, apoi se agraveaza in mod progresiv. Crampele menstruale pot incepe inainte de menstruatie, persista mai multe zile si pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale. Alte simptome survin mai rar si apar de obicei in preajma ovulatiei (uneori fara nici o legatura cu ciclul menstrual): - sangerari in afara menstruatiei -dureri declansate de schimbare pozitiei - dureri alte membrelor inferioare sau la nivelul vezicii - dureri in timpul actului sexual (dispareunie) - probleme urinare - (uneori) sange in urina sau scaun

Aparitia durerilor, repetabilitatea si caracterul lor progesiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioza. Criterii paraclinice Laparoscopie cu punctie biopsie – confirmare histologica

II. Schema de tratament cu triptorelina

Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Diphereline 3,75 mg intramuscular) la fiecare 4 săptămâni, numai după o atentă pregătire a injec,iei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.

Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puțin 4 luni și cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH.

Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelina

La initierea terapiei cu triptorelina, avizul de principiu al CJAS / CASMB va fi dat pentru 6 luni de tratament cu 3,75mg triptorelina la fiecare 28 de zile.

Daca medicul curant constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu triptorelina sau lipsa de complianta a pacientilor la terapie, va transmite imediat Comisiei CJAS / CASMB decizia de intrerupere a terapiei.

Prescriptori

Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.

C. CANCER DE PROSTATA

Indicatie:

Cancer de prostata hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 – T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1).

I. Criterii de includere in tratamentul cu triptorelina:

1. Categorii de pacienti eligibili pentru tratament: - Pacientul prezinta diagnostic clinic si paraclinic de carcinom de prostata avansat local sau metastatic.

2. Parametrii de evaluare minima si obligatorie pentru includerea pacientilor in tratament cu triptorelina: - buletin histopatologic - examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatica; scintigrafie sau CT osos) - PSA - Hemoleucograma - Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie.

II. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice Reevaluarile pentru monitorizarea pacientilor din programul terapeutic cu triptorelina vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicala. Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an Criterii de eficacitate terapeutica: - ameliorarea simptomatologiei clinice; - scaderea PSA-ului si Testosteronulul la nivelul de castrare (T<5ng/ml); - examene imagistice de reevaluare; - hemoleucograma; - Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie.

III. Procedura de avizare a terapiei: La initierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al CJAS / CASMB va fi dat pe 1 an de tratament, cu dozele de 3,75mg triptorelin la 28 de zile sau 11,25mg triptorelin la 3 luni.

a. In caz de avizare a initierii tratamentului, medicul evaluator prescrie medicamentul pentru 28 de zile (pentru Triptorelina 3,75mg) sau pentru 3 luni (pentru Triptorelina 11,25mg).

b. Daca medicul evaluator constata la una din evaluari aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianta a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat CJAS / CASMB decizia de intrerupere a terapiei.

IV. Schema terapeutica a pacientului cu carcinom de prostata in tratamentul cu triptorelin Terapia cu triptorelin se administreaza pacientilor care indeplinesc criteriile de includere in prezentul protocol. Administrarea se va face in exclusivitate de catre personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Preparatul se va administra intramuscular profund. Pot fi folosite 2 scheme terapeutice: - doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Triptorelin 3,75 mg intramuscular), care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile). - doza recomandată este de 11,25 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Triptorelin 11,25 mg intramuscular), care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile).

V. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelina - Reactii adverse grave; - Lipsa eficacitatii clinice si paraclinice.

VI. Interac,iuni cu alte medicamente și alte forme de interac,iune Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentrația plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză.

Reac,ii adverse La bărbat La inceputul tratamentului Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzație de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1-2 săptămâni.

În timpul tratamentului Cele mai frecvent raportate reacții adverse (înrosirea feței cu senzație de căldură, scăderea libidoului, impotență sexuală) sunt legate de scăderea concentrațiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acțiunii farmacologice a substanței active și sunt similare cu cele observate la alți analogi de GNRH.

Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali și aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic.

Date preclinice de siguran,ă

Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de acțiunea farmacologică a produsului asupra sistemului endocrin. Resorbția produsului este completă în maxim 40-45 zile.

VII. Medici prescriptori: medici specialisti oncologie medicala; medici specialisti oncologie - radioterapie